Tíminn - 02.10.1986, Blaðsíða 8

8 Tíminn
lllllllllllllllHllllllllill TÆKNI OG FRAMFARIR
Hlynur Jörundsson:
Lífefnaiðnaður
Lífefnaiðnaður hefur nú tekið til
við að uppfylla þær vonir er menn
bundu við hann í byrjun. Dr. Ron
Cape, einn af stofnendum CETUS
hefur sagt að lífefnaiðnaðurinn sé sá
iðnaður sem komi til með að verða
virkastur á næstu 25 árum. Og hann
heldur því fram að það séu sjálf-
stæðu aðilarnir sem komi til með að
hafa mest áhrif. Máli sínu til stuðn-
ings bendir hann á að 9 af hverjum
10 uppgötvunum á þessu sivði komi
fr'á sjáifstæðum framleiðendum. Dr.
Cape ætti að vera í stöðu til þess að
vita um hvað hann ræðir, fyrirtæki
það sem hann veitir forstöðu ber
nafnið CETUS og hefur í huga mark-
aðsetningu tveggja krabbameins-
lyfja í kringum 1988. Efnin, human
beta interferon og interleukin-2, eru
bæði boðefni sem sctja af stað varn-
arkerfi líkamans við innrás vírusa og
krabbmeinsfruma. Interlaukin-2
sest á viðtaka T-dráparafruma (til-
heyra hvítu blóðkornunum) og
hvetja þá til að fjölga sér, interferon
ber ekki ósvipuð fyrirmæli til fruma
líkamans um að setja sig í varnar-
stöðu. Þrátt fyrir mikla sérvirkni
efnanna eru þau framleidd með
svipuðum aðferðum og önnur prót-
ein (eggjahvítuefni). Fyrirtækið
ætlar einnig að þróa og selja immun-
otoxins, en það eru monoclonal
antibodies (einrækta mótefni,
þ.e.a.s. efni framlcidd úr frumrækt
sem eru ræktuð úr cini frumu,
frumuræktin samanstendur af frum-
um sem eru allar eins) tengdir sterk-
um frumudrepandi efnum. Immun-
otoxins lofa mjög góðu því með
þeim má drepa frumur á mjög sér-
virkan hátt, t.d. er vonin sú að finna
immunotoxin sem sctjast aðeins á
krabbameinsfrumur. Vandantálið er
það að krabbamein er samheiti yfir
ntargar gerðir sjúkdóma sem hegða
sér á svipaðan hátt.
CETUS, sem cr metið á meir en
14.000.000.000 var stofnað árið 1971
af tveim vísindamönnum og 3 sam-
stafsmönnum þeirra. Fjármagnið
var sparifé þeirra og fyrirtækið náði
fjárhagslegri fótfestu með tveimur
einkafjármögnunum ogeinum rann-
sóknarsamningi. Velgengni CETUS
má rekja til samstarf vísinda og
viðskiptamanna og þeirri staðreynd
að sveigjanleiki fyrirtækisins hefur
verið mikill. Slíkt reynist fyrirtækj-
um í þessari iðngrein lífsnauðsynlegt
enda neyddist fyrirtækið til að snúa
sér frá meginrannsóknarsviðum sín-
um í kringum 1981. Hlutabréf CET-
US sem höfðu verið boðin út á
almennum markaði 1981 féllu við
það úr $ 23 í $ 8. En CETUS hafði
þá þegar hafið rannsókn á alfa og
beta Interferon, árið 1980 sam-
kvæmt samningi við Shell Oil, og
þrátt fyrir að keppinautarnir BIOG-
EN og GENETECH yrðu á undan
við einræktun þessara efna þá hefur
CETUS tekist að framleiða beta
interferon í sérstæðu formi og þann-
ig tryggt sér efnið í því formi
Af þeim 200 fyrirtækjum á þessu
sviði lífefnaiðnaðar munu einungis
örfá koma til með að lifa af sam-
keppnina, að mati Bob Fildes forseta
CETUS, en hann telur einnig að
lítill vafi sé á því að önnur og ný
fyrirtæki komi til með að ná þar
velli. Markaðurinn sé enn óþekkt
stærð enda megi sjá það á aldri og
stærð þriggja stærstu fyrirtækjanna á
þessu sviði. CETUS erstofnað 1971
og metið á 145,7 milljónir $, Genet-
ech er stofnað 1976 og metið á 127,1
milljónir, Biogen er þriðji stærsti
aðilinn á þessu sviði og er fyrirtækið
metið á 117,7 milljónir $.
f>að er ekki einungis vegna þess
hversu arðvænlegt getur verið að
fjárfesta í lífefnaiðnaði sem áhættu-
lánaveitendur hafa slegist um að
koma sínu fé þar fyrir, heldur einnig
vegna þess að bæði er samkeppnin
orðin margfalt harðari á rafeindaiðn-
aðarskáranum og vegna þess að
þróun í líftækniiðnaði er ótrúlega
ör. Pað hefur óneitanlega einnig
verið mikill plús fyrir þessa grein að
markaður fyrir framleiðslu líftækni-
iðnaðar virðist frekar fara vaxandi
en minnkandi og samkeppnin er
ekki jafn hörð þegar út í framleiðslu
er komið, vegna hins mikla fjöl-
breytilcika sem þctta svið gefur.
Sé t.d. litið á iðnaðarhvata og
þróun þeirra og markað sést að til að
ná góðum árangri á því sviði þarf
sérþekking vísindamanna að fara
saman með sérþekkingu viðskipta-
manna. Enda er það svo að áhættu-
lánaveitendur fara mikið eftir sam-
setningu starfsliðs nýsköpunarfyrir-
tækja við mat á áhættu, enda fljótséð
að þó að framleiðslan ráðist af
vísindamönnunum þá er víst að
markaðsetning og önnur starfsemi
hvílir að mestu leyti á viðskiptaþekk-
ingu og reynslu stjórnendanna af
markaðssetningu og viðskiptaheim-
inum.
Lífefnaiðnaður flokkast í mörg
svið en þau sem mest ber á eru
læknisfræðileg lífefni, iðnaðarlífefni
og hráefnislífefni, en þess má geta
Mótefni eru líkt og Y-laga hlutirn-
ir á myndinni. Þeir sctjast á innrásar-
aðilana, í þessu tilfclli tvær bakter-
íutegundir og bæði drepa þær beint
og auðvelda varnarfrumum líkam-
ans að þekkja bakteríurnar og vinna
á þeim. Monoclonal antibodys (ein-
ræktar mótefni) er sérstök rækt
ákveðins einstaklings af B-limphoc-
ytagerð (gefa frá sér mótefni í líkam-
anum og eru einn meginburðarás
ónæmiskerfisins) og þannig óeðlileg
magnrækt af ákveðnu mótefni sem
þekkir og sest á ákveðna bakteríu
eða veiru. Þannig má gefa mótefni
tengd auðséðum efnum og sjá hvort
um sýkingu eða sjúkdómsvald er að
ræða.
að lífefni eru hluti af dags daglegu
lífi og það má finna nokkur slík á!
hverju heimili t.d. í þvottaefnum og
geri.
Sé tekin sem dæmi ein þessara
greina líftækni þá er hentugust fram-
leiðsla á iðnaðarhvötum. Víngerð er
væntanlcga ein af eldri starfsgreinum
mannkyns en hún byggir mjög á
líftækni iðnaðarhvata, líftækni í því
formi sem það er stundað nú í dag
er þó margfalt flóknari í framkvæmd
þó að rekstrarfræðilega sé hún líkt
og öll önnur framleiðsla háð þörf
fyrir að rannsaka framleiðsluaðferð-
ir, gera markaðskannanir, ná í fjár-
mögnun starfseminnar, framleiða
efnið, hafa gæðaeftirlit, markaðs-
setja efnið og koma út með hagnaði.
Iðnaðarhvatar
80% hvata í iðnaði eru hydrolytisk
(rjúfa með vatnsrofi), og eru 60%
þeirra proteolytisk (rjúfa prótem)
og eru notaðir í leður-, mjólkurvöru-
og hreinsiefnaiðnaði. 40% eru car-
bohydrasar og lipasar. Restin eru
sérhæfðari hvatar.
Þeir hvatar sem cru í almennri
notkun falla flestir undir eftirfarandi
flokka hvata:
amylasar
catalasar
cellulasar
beta-glucanasar
glucosa oxidasar
oxidasar
hemicellulasar
lacatsar
lipasar
glucosa isomerasar
pectinasar
proteasar
rennet
Meginhluti þessara hvata er fram-
leiddur með aðstoð örvera vegna
hærri kostnaðar við vinnslu úr plönt-
um og dýraríkinu. Efnið sjálft getur
þó verið einangrað úr jurta og dýra-
ríkinu þó svo að það sé framleitt með
örverum. Þetta er framkvæmt á
þann hátt að erfðarefni er flutt yfir í
örverurnar úr upprunalegum
frumum.
Val á hvata til framleiðslu
Val á hvata til framleiðslu skiptir
miklu máli enda er ekki nóg að
framleiða hvata sem selst á meir en
framleiðsluverði. Hvatinn þarf að
uppfylla mjög stíf skilyrði og kröfur
sem gerðar eru til hans og ákveðnar
kröfur eru um þá vitneskju sem um
hann þarf að vera til.
Sértækniþörfin er eitt skilyrðanna
Nútíma hvataframleiðsla og hvata-
notkun er sambland af sérfræði-
þekkingu vísindamanna, notkun há-
tæknibúnaðs smíðuðum af sér-
fræðingum á öðrum sviðum og
aggressivum rekstri fjármögnunar-
aðilanna, sem yfirleitt koma úr „al-
mennum“ viðskiptum. Gamla færi-
bandavinnan á sér litla hliðstæðu í
þessum háþróuðu framleiösluferl-
um, sem lúta þó flestum almennum
lögmálum um rekstur.
en hvatar eru misjafnlega sértækir
og gera ekki alltaf upp á milli líkra
efna. Ef markmiðið er hvati sem
slítur einungis sundur ákveðið efna-
tengi þá verður að gæta þess að hann
slíti einungis það efnatengi og ekki
önnur keimlík. Þetta gerir þá kröfu
að hann sé mjög sértækur á efnatengi
og greini á milli mjög líkra efna-
tengja.
Annað atriði er sýrustigið sem
efnaferillinn vinnur við. Hvatinn
getur verið stöðugri við annað sýru-
stig en efnahvötunin gengur hraðast
við og þarf því yfirleitt að stilla þetta
saman samhliða því að taka tillit til
áhrifa sýrustigs á hvarf og myndiefni.
Hið sama á við hitastig það sem
efnaferillinn á að vinna við.
í flestum tilfellum þarf svo að vera
hægt að stöðva eða eyðileggja hvat-
ann svo hægt sé að hreinsa efnið sem
hvatinn býr tii. Notandi hvatans þarf
oftast að geta gengið út frá því sem
vísu að hvatinn sé ekki lengur til
staðar eða einungis í óvirku formi.
Verkjar og hindrar eru svo efni
sem hafa áhrif á starfsemi og
starfshraða hvatans og eru notuð við
Til þess að interferon vinni rétt þarf
próteinkeðjan að tengjast rétt inn-
byrðis. Beta intcrferon keðjan teng-
ist saman með brennisteinstengjum
amónsírum í sætum 17,31 og 141.
Hún getur tengt rangt nr. 17 og nr.
31, eða illa saman þó svo að 141 og
31 myndi breinnistein-tengi og er
það vegna þrengsla brennisteininni-
haldandi amónsýru 17 og kúlulaga
amínósýrunnar. Til að tryggja
rétta tengingu þá notaði Cetus sér
erfðaverkfræði og fyrirbyggði teng-
ingu 17 og 31 eða 17 og 141 með því
að skipta út brennisteinamínósýru í
sæti 17 og setja brennisteinfrí í
staðinn.
Fimmtudagur 2. október 1986
stjórnun á framleiðsluhraða og fram-
leiðslugetu hvatans. Greiningar-
hæfni er svo sá eiginleiki hvatans
sem segir um hversu auðvelt sé að
greina hvort hvatinn sé virkur eða
ekki. Svo eru óteljandi regluroglög
um aðgengileika, öryggi í notkun,
áhrif á umhverfi o.s.frv.
Erfðaverkfræði og „kynbætur"
eru atriði sem tengjast mjög fram-
leiðslu hvata enda erfitt að uppfylla
öll þau skilyrði og kröfur sem gerðar
eru til lífefna. nema þá með mann-
legum betrumbótum á upprunalega
efninu.
Framleiðslan
Framleiðsla hvata er mikið háð
samsetningu umhverfis, sýrustigi og
hitastigi í framleiðsluvökva. Heim-
ildum ber saman um það eitt að á
þessu sviði sé skortur á heimildum.
Oftast fer framleiðslan fram með
„gerjun" og skiptist sá ferill í 1)
vaxtarfasa frumanna (fjölgun) og 2)
vinnufasa frumanna.
í vaxtarfasanum skiptir fruman
sér oft og fjölgar henni því mjög,
hvataframleiðsla hennar er þá mjög
lítil þar sem mestöll starfsemin bein-
ist að fjölgun og hún framleiðir nær
einungis þá hvata sem stuðla að
auknum vexti og fjölgun, og hindrar
oft þá að sama skapi framleiðslu
annarra hvata.
í vinnufasanum er aftur á móti
hvataframleiðsla í hámarki og lítil
orka fer í fjölgun og stækkun. Það
er í vinnufasanum sem raunveruleg
frameiðsla á hvötum fer fram. Með
stjórn á næringarefnum og fjarlæg-
ingu myndiefna ásamt stjórn á magni
stoðefnanna rná halda framleiðslu
ákveðins hvata í hámarki og fram-
lengja þann tíma sem fruman eyðir
í að framleiða þennan ákveðna
hvata. Það er aðallega vegna þeirra
eiginleika fruma að notast við aftur-
virkar hindarnir á framleiðslu
myndiefna, framvirka hindrun eða
hvatningu að hægt er að hafa áhrif á
hvatamyndun. Slík stjórn getur ver-
ið í gegnum hvatann sjálfan eða í
gegnum RNA á litningana gagnvart
hvatabyggingu. Þeir hvatarsem ekki
berast út úr frumunni (innanfrumu-
hvatar) eru erfiðari í framleiðslu en
utanfrumhvatar sem nauðsynlegt er
að ná þeim út úr frumunni og því
erfitt að hafa þá í svokallaðri sírækt
(cotinous culture) en auðveldari að
því leyti að stjórn á umhverfi hvat-
anna og hönnun magnframleiðslu-
kerfis er einfaldari. Sírækt er að því
leyti erfiðari í stjórnun. Samfellt
flæði vökvans sem inniheldur nær-
ingarefni veldur fjarlægingu stýri-
efna og allra utanfrumuefna. Þess
vegna er nauðsynlegt að fylgjast
mjög vel með flæði til þess að
viðhalda réttum styrk utanfrumu-
efna.
Notkun hvatanna
Þegar farið er að nota hvatann
kemur sama vandamál upp og við
framleiðslu hvatans, nema nú er það
myndiefnið sem lendir í sömu vanda-
málum og hvatinn áður. Eitt aðal-
vandamálið á hvatanotkun í iðnaði
er nauðsyn þess að stöða virkni
hvatans á hinum ýmsu stigum fram-
leiðslu án þess að skemma myndiefni
eða sitja uppi með „mengað" myndi-
efni.
Því vinna „kyrrsettir hvatar“
(immbiliseruð enzym) mjög á. Hvat-
inn er þá festur á bindiflöt, hvort
sem það er með efnafræðilegum
aðferðum eða rúmfræðilegum bind-
ingum. Þetta veldur því að hvatinn
helst kyrr en myndiefnið er laust og
má því fleyta því burtu. Þannig
eykur þetta hreinleika myndiefnis
og endingu hvatans þar sem að
myndiefnið „mengast" ekki af hvat-
anum. Einnig virðist þetta auka
stöðugleika hvatanna gagnvart hita.
Á hinn bóginn veldur þetta einnig
vandamálum þar sem þetta veldur
breytingum á virkni þeirra vegna
jónfskra og rúmfræðilegra þátta.
Þannig getur nánasta umhverfi hvat-
ans verið 2 pH gildum frábrugðið
lausninni sjálfri, afturvirk hindrun
magnast vegna rúmfræðilegra trufl-
ana á brottfærslu myndiefna og
sömuleiðis minnkun á virkni hvata
vegna truflana á aðfærslu hvarfefna.
Með aukinni þekkingu á rúmfræði-
legum og efnafræðilegum eiginleik-
um hvata verður þó sífellt algengara
að hvatar séu notaðir við framleiðslu
hinna ýmsu efna.