Læknablaðið - 15.10.1998, Qupperneq 13

LÆKNABLAÐIÐ 1998; 84
725
stöðu og örvar þannig stöðugt innanfrumuboð-
kerfi frumunnar.
Æxlisgen sem skrá fyrir umritunarþáttum:
Sem dæmi um þennan flokk æxlisgena eru svo-
nefnd myc æxlisgen sem hvetja umritun prótína
sem örva frumuskiptingar.
Nokkuð mörg ár eru frá því vitað var að til
þess að krabbamein geti myndast, þurfa tvö eða
fleiri æxlisgen að vera tjáð afbrigðilega. Árið
1985 var sýnt fram á það að þegar æxlisgen var
flutt inn í músafrumur varð engin breyting á
vaxtarhraða frumnanna. En við samtímis flutn-
ing tveggja æxlisgena inn í frumumar, uxu
frumumar afbrigðilega in vitro og þegar þess-
um frumum var komið í mýs, þá mynduðu þær
krabbamein (5). Önnur músarannsókn gerð
tveimur ámm síðar sýndi að við innleiðslu
tveggja æxlisgena samtímis inn í dýrin, mynd-
uðust krabbamein mun oftar og fyrr heldur en
við innleiðslu eins æxlisgens (6).
Bæligen: Mikilvægi gena sem bæla krabba-
meinsmyndun kom í ljós í tilraun þar sem eðli-
legri frumu var skeytt saman við krabbameins-
frumu (hybridisation). Afurðin var ekki krabba-
meinsfruma, heldur eðlileg fruma (7). Síðari
rannsóknir sýndu að við tap á ákveðnum litn-
ingasvæðum var hægt að breyta þessari frumu í
krabbameinsfrumu (8). Ályktunin sem dregin
var af niðurstöðum þessara rannsókna var sú að
ákveðin gen innan litningasvæðanna, sem fjar-
lægð voru, bældu tjáningu og virkni krabba-
meinsgenanna í krabbameinsfrumunni
En það var Alfred Knudsen sem fyrstur
manna kom fram með kenningu um tilvist
bæligena og er hún í raun forsenda nútíma
skilnings á hlutverki þessara gena í krabba-
meinsmyndun. Kenning hans gekk út á að út-
skýra hvaða erfðaefnisskemmdir lægju að baki
tveimur birtingarformum sjúkdómsins sjónu-
kímfrumnaæxli (retinoblastoma) (9). Sjónu-
kímfrumnaæxli myndast í sjónhimnu barna og
getur annars vegar komið fram hjá einstakling-
um án þekktrar fjölskyldusögu og hins vegar
þar sem fjölskyldusaga er sterk. Einstaklingar
án þekktrar fjölskyldusögu, fá yfirleitt æxli í
annað augað. Hinir, það er að segja þeir sem
hafa sterka fjölskyldusögu, eru um 30% sjúk-
linga með sjónukímfrumnaæxli. Þeir fá oft á tíð-
uin mörg æxli og yfirleitt í bæði augun. Knud-
sen hélt því fram að einungis tvær stökkbreyt-
ingar, ein í hvorri samsætu ákveðins gens, dygðu
til þess að skýra myndun þessara tveggja birt-
ingarforma sjúkdómsins, svokölluð tveggja
Table 1. Inherited cancer syndromes (from ref. 14).
Syndrome Main types of tumor Chromosome location Genes
Familial adenomatous polyposis (FAP) Colorectal 5q APC
von Hippel-Lindau disease Kidney, brain 3p VHL
Multiple endocrine neoplasia type 1 Pituitary, pancreas parathyroid llq Menin
Multiple endocrine neoplasia type 2 Thyroid "C" cells lOq RET
Basal cell naevus (Gorlin) syndrome Skin, brain 9q PTCH
Retinoblastoma Eye, bone 13q Rb
Wilm’s tumor Kidney llp WTl
Li-Fraumeni syndrome Sarcomas, CNS, leukemia, breast 1?P TP53
Neurofibromatosis type 1 Neurofibrosar- comas, glioma 17q NFl
Neurofibromatosis type 2 Meningioma, auditory neoplasms 22 NF2
skota kenning (two-hit hypothesis). í sjúkling-
um með enga þekkta fjölskyldusögu, þyrftu
báðar stökkbreytingarnar að koma fyrir í einni
og sömu frumu sjónhimnunnar, en líkurnar á
því eru mjög litlar sem skýrir hvers vegna þess-
ir sjúklingar fá aðeins eitt æxli. I arfbundnu
formi sjúkdómsins taldi Knudsen aftur á móti
að önnur stökkbreytingin væri þegar til staðar
(hefði erfst) í öllum frumum sjónhimnunnar.
Það þyrfti því aðeins eina stökkbreytingu til
viðbótar að koma til svo æxli gæti myndast.
Um það bil áratug síðar studdu rannsóknir
kenningar Knudsens. Litningarannsóknir á
frumum sjúklinganna sýndu að úrfellingar
sáust oft á litningi 13 (10) þar sem retinoblast-
oma genið (RB) fannst síðar (11-13). Með bætt-
um aðferðum kom síðar í ljós að í krabba-
meinsfrumunum reyndust báðar samsætur
gensins stökkbreyttar (14). Æxlisbælikenning-
in gerir þannig ráð fyrir því að báðar samsætur
bæligena tapist ef jrau eiga að geta verið
krabbameinsvaldar. Á þeim aldarfjórðungi sem
liðinn er frá áðurnefndum rannsóknum hafa
fjölmörg bæligen verið skilgreind og komið
hefur í ljós að vel flest arfbundnu krabbamein-
in eru talin myndast vegna stökkbreytinga í
þessum genaflokki (tafla I).