Morgunblaðið - 16.12.1979, Blaðsíða 12

76
MORGUNBLAÐIÐ, SUNNUDAGUR 16. DESEMBER 1979
Dr. Vilhjálmur G. Skúla-
son próíessor í lyfjafræði
er höfundur bókarinnar
„Undir merki lífsinsu', sem
er nýútkomin hjá
Skuggsjá. Bókin fjallar
um vísindamenn, sem skip-
uðu sér „undir merki
lífsinsu og störfuðu í þágu
læknavísindanna, — menn
sem eiga ómældan þátt í
því heilsufarsöryggi, sem
við nútímafólk eigum við
að búa tiltölulega. Þessir
vísindalegu afreksmenn
unnu margir störf sín við
hinar erfiðustu aðstæður,
en saga þeirra hefur jafn-
framt orðið saga framfara
á sviði lyfja- og læknis-
fræði.
Morgunblaðið hefur
fengið leyfi höfundar til að
birta kafla úr bókinni, en
hér segir frá Gerhard
Domagk, sem fann upp
súlfalyf, en í baráttunni
við ýmsa helztu og
mannskæðustu smitsjúk-
dóma jafngilti uppfinning
þess byltingu.
Gerhard Domtwk (1 $9*—1964).
Eríkur Smith listmálari hefur myndskreytt bókina með teikning-
um af mörgum visindamannanna sem sagt er frá.
Þessi uppgötvun veitti svar við
athugun, sem til þessa hafði ekki
verið skýrð á viðhlítandi hátt.
Þessi athugun var, að prontósíl
hafði engin áhrif á keðjusýkla,
sem eru ræktaðir í næringarefni í
tilraunaglasi eða skál. Astæðan
var nú augljóslega sú, að lyfið
þurfti að klofna í líkama dýrsins í
tvo hluta og losa þannig hinn
virka hluta þess, súlfanílamíð.
Þessi niðurstaða var studd af
þeirri staðreynd, að súlfanílamíð
er virkt gegn keðjusýklum, sem
eru ræktaðir í næringarefni. Með
öðrum orðum sagt merkir þetta,
að ef prontósíl hefði ekki verið
prófað í tilraunadýrum, sem voru
áhrif frá Ehrlich og eru bæði
miklu erfiðari og dýrari próf en
prófanir í tilbúnu næringarefni,
hefði hin frábæra verkun þess á
örverur ekki komið í ljós á þessum
tíma.
Tréfouél og samverkamenn
hans birtu rannsóknarniðurstöður
sínar á árunum 1935—1936 og
eftir það var tilraunum til breyt-
inga á prontósílsameindinni beint
að súlfanílamíði.
Þar sem prontósíl var ekki
fáaniegt á frjálsum markaði
vegna einkaleyfis I.G. Farbenind-
ustrie, var súlfanílamíð fáanlegt,
þar eð það hafði verið framleitt í
Vínarborg árið 1908 af efnafræð-
ingi, sem hét Gelmo, en þá hafði
Árið 1939 kom fram önnur
veruleg endurbót, er súlfatíazól
var samtengt samtímis af nokkr-
um hópum vísindamanna. Þetta
lyf er um það bil fjórum sinnum
virkara en súlfanílamíð gegn
keðjusýkíum í músum og um það
bil fimmtán sinnum virkara gegn
Eschericha coli.
Þau súlfalyf, sem hafa að mörgu
leyti beztu lyfjaeiginleikana og
trúlega hafa verið mest notuð hér
á landi eru súlfadíazín, sem var
fyrst framleitt árið 1942 og súlfa-
fúrazól, sem fyrst var framleitt
árið 1948.
Áhrif súlfalyfja
og heilsufar
og ævilengd
Ekki fer á milli mála, að
súlfaiyfin hafa haft veruleg áhrif
á heiísufar og ævilengd margra
manna og má því segja, að bylting
hafi átt sér stað í meðferð ýmissa
smitsjúkdóma með tilkomu þeirra.
Prontósíl var fljótlega notað gegn
barnsfararsótt, sem var tiltölu-
lega mjög algeng og man'nskæð
um þetta leyti. Eftir barnsburð
var hinum nýorðnu mæðrum
gjarnt á að smitast og gat smitun-
in orðið að lífhimnubólgu og
blóðeitrun, ef ekki var stemmt
stigu við henni. Á fimmtíu árum,
áður en prontósíl uppgötvaðist, er
talið að um 100,000 ungar konur í
Undir merki lífsins
Árið 1932 samtengdu tveir efna-
fræðingar, Mietzch og Klarer, við
vinnustofur I.G. Farbenindustrie í
Elberfeld, rautt azólitarefni,
prontosil rubrum, og jafnframt
tóku þeir einkaleyfi á framleiðsl-
unni. Yfirmaður líffræðiprófana í
Elberfeld var Gerhard Johannes
Paul Domagk. Gerhard Domagk
fæddist árið 1895 og lagði stund á
læknisfræði í Kiel. í fyrri heims-
styrjöldinni starfaði hann í
læknasveitum hersins og fékk þá
að reyna, hversu hjálparvana
læknar voru andspænis smitsjúk-
dómum eins og kóleru, taugaveiki
og blóðkreppusótt. Eftir styrjöld-
ina hélt hann áfram námi og lauk
því árið 1921. Árið 1923 varð hann
lektor í meinafræði í Greifswald
og dósent í Múnster árið eftir. Frá
1927 starfaði hann við rannsókn-
arstofur I.G. Farbenindustrie í
Elberfeld. Þessi stóra efnaverk-
smiðja hafi rúm fjárráð og þess
vegna gat Domagk fengið fé til
þess að ráða sterfsfólk og kaupa
tæki til þess að þoka rannsóknun-
um eins langt og hann taldi
skynsamlegt.
Þegar Domagk hóf störf hjá I.G.
Farbenindustrie höfðu þúsundir
efnasambanda verið framleidd í
vinnustofum fyrirtækisins og þess
vegna mætti ætla, að hann hefði
veíið í vandræðum með að taka
ákvörðun um, hvar hann ætti að
byrja. En hann, eins og fleiri
vísindamenn, var undir sterkum
áhrifum af þeim árangri, sem
Ehrlich hafði náð með azólitarefn-
um og þess vegna ákvað hann að
rannsaka þennan efnaflokk nánar.
Domagk hafði numið örverufræði
og þess vegna leitaði hann sam-
vinnu við Mietzsch og Klarer, sem
framleiddu fjöldann allan af azó-
litarefnum. Hann ákvað að rann-
saka þessi efni nánar vegna þess,
að árið 1913 hafði Eisenberg náð
takmörkuðum árangri með einu
slíku efni, gulu litarefni, sem
kallað var chrysoidín. Þetta efni
drap örverur í vinnustofutilraun-
um, en áhrif þess í líkamanum
ollu mönnum vonbrigðum. Ennþá
mikilvægara skref hafði verið
tekið árið 1909, enda þótt það
virtist á þeim tíma alls óskylt
uppfinningu lyfja, þegar Hörlein
og samverkamenn, sem unnu að
framleiðslu nýrra litarefna til
þess að lita vefnað, komust að
raun um, að litarefni voru miklu
betri, ef þau höfðu að geyma
ákveðna efnabvggingu, svokallað-
an súlfónamíð hóp. Slík litarefni
reyndust öðrum litarefnum betri
vegna þess, hve vel þau þoldu
þvott án þess að losna, en það
milli litarefnanna og trefjanna í
vefnaðinum. Mietzsch og Klarer
ákváðu þessvegna að framleiða
litarefni, sem hefði súlfónamíð
hópinn að geyma. Domagk prófaði
þetta efni í músum, sem höfðu
verið smitaðar með keðjusýklum
og komst að raun um, að það var
mjög virkt. Þannig virtist vera
einhver eiginleiki, sem festi súlf-
ónamíð litarefni vel við vefnað,
sem einnig batt þau við örverur og
leiddi til dauða þeirra. Þessvegna
voru fleiri efnasambönd fram-
leidd, sem höfðu súlfónamíð hóp-
inn að geyma, til þess að finna það
efnasamband, er hefði mesta verk-
un á örverur. Meðan á þessum
rannsóknum stóð athuguðu efna-
fræðingarnir ýmis litarefni, sem
höfðu áður verið framleidd og
ákváðu að rannsaka chrysoidín,
sem hafði gefið góðar vonir árið
1913. Árið 1932 festu þeir félagar
súlfónamíð hóp við þetta litarefni
og framleiddu þannig nýtt efna-
samband. Þegar Domagk prófaði
þetta efni á sýktum dýrum, varð
árangurinn miklu betri en áður
hafði þekkzt. Fyrst þremur árum
síðar, eftir mjög ítarlegar rann-
sóknir, sem mörkuðu tímamót í
þeim efnum, skýrði Domagk frá
því, að áðurnefnt litarefni, sem
Mietzsch og Klarer höfðu fram-
leitt, væri óvenjulega virkt að
vernda mýr gegn keðjusýklum
(streptococcus), en slíkar smitanir
ollu venjulega mjög hárri dauða-
tíðni.
Prontósíl
gefið músum
I einni tilrauninni var blóðleys-
andi keðjusýklum dælt í kviðar-
holshimnu 26 músa og síðan var
þeim skipt í tvo hópa, annar taldi
12 mýs en hinn 14. Einni og hálfri
klukkustund síðar var 12 músum í
fyrri hópnum gefinn einn
skammtur af prontósíli, sem var
gefinn í inntöku, en síðari hópur-
inn, 14 mýs, fékk enga lyfjameð-
ferð og var notaður til samanburð-
ar. Innan þriggja daga voru 13
mýs í samanburðarhópnum dauð-
ar og sú fjórtánda dó á fjórða degi.
Úr hópnum, sem fékk lyfjárnéð-
ferð, voru allar tólf mýsnar lifandi
eftir viku. Sumar músanna, sem
fengu lyfjameðferð, fengu aðeins
1/100 af því magni, sem þær gátu
þolað án aukaverkana. Litarefnið
var því ekki aðeins mjög virkt
gegn sýklum, heldur einnig mjög
öruggt í meðförum.
Árið 1936 skýrðu Colebrokk og
Kenny, sem báðir störfuðu við
Queen Charlotte’s Hospital í
London, frá árangri lyfsins við
meðferð á 38 kvensjúklingum, sem
þjáðust af barnsfararsótt, en það
er sjúkdómur, sem á þeim tíma
leiddi oft til dauða. í þessum hópi
38 kvenna voru aðeins 3 dauðsföll
eða 8%, en þessi hundraðstala
hafði áður verið í námunda við 25.
Þó ekki væri um umfangsmiklar
rannsóknir að ræða, leyndi sér
ekki, að mjög mikilvæg uppgötvun
hafði verið gerð og sannaöist það í
ýmsum löndum á næstu árum.
Strax og líffræðilegir eiginleik-
ar prontósíls höfðu verið uppgötv-
aðir, byrjuðu vísindamenn við
Pasteurstofnunina í París að
rannsaka sameindina og breyta
henni til þess að rannsaka áhrif
breytinganna á líffræðilega eigin-
leika. Yfirmaður þessara rann-
sókna var Jacques Tréfouél for-
stöðumaður stofnunarinnar. Eft-
irfarandi kafli er úrdráttur úr
skýrslu um þessar rannsóknir,
sem Tréfouél ritaði mörgum árum
seinna: „Við hófum þegar í stað
rannsóknir á prontósílafbrigðum.
Á mjög skömmum tíma uppgötv-
uðum við að hin venjulega regla
um verkun gilti ekki um þennan
lyfjaflokk, að minnsta kosti ekki
að því er varðaði breytingar á
öðrum prontósílkjarnanum, þar eð
engin þeirra hafði áhrif á sýkla-
verkunina. Okkur fannst rökrétt
að gera ráð fyrir, að þessi kjarni
þjónaði litlu eða engu hlutverki í
sambandi við lyfjaverkun. Þar
sem við vissum á hinn bóginn, að
azóbandið er tiltölulega veikt,
settum við fram þá tilgátu, að
prontósíl klofnaði við azóbandið
og myndaði tvær sjálfstæðar sam-
eindir fyrir áhrif gerhvata í
líkamanum. Þar sem síðari kjarn-
inn virtist ekki þjóna neinu hlut-
verki í lyfjaverkuninni, framleidd-
um við súlfanílamíð og fram
kvæmdum tilraunir með því á
músum. Fyrstu niðúrstöðurnar
voru sannfærandi og sýndu, að
keðjusýklasmitun í músum var
ekki mótstöðugri gegn súlfaníla-
Tr>?ði en prontósíli'og var í raun og
veru viðkvæmari gagnvart hinu
nýja lyfi.“
engum dottið í hug að prófa
verkun þess gegn smitsjúkdómum,
sem ekki var von, þar eð verkun-
armáti þess var þá ekki þekktur.
Gelmo hafði ekki tekið einkaleyfi
á sinni aðferð og þess vegna var
hægt að framleiða það til al-
mennra nota af hverjum sem vildi.
Efnasambandið hafði mjög góða
verkun á ýmsa smitsjúkdóma og
bætti eða læknaði smitanir, sem
stöfuðu af keðjusýklum, sem valda
t.d. hálsbólgu og gigtsótt, mening-
kokkum, sem valda heilahimnu-
bólgu, gonokkum, sem valda lek-
anda og peneumokokkum, sem
valda lungnabólgu. Það kom einn-
ig í ljós, að súlfalyf voru gagnleg
við meðferð á smitun í þvagrás,
blóðkreppusótt, sem stafar af
sýklum og gegn vissum tegundum
af matareitrun.
Takmörkuð
virkni
En í mörgum tilvikum bætti
lyfið aðeins ástandið, en læknaði
ekki sjúkdóminn til fulls og þess
vegna voru nú hafnar umfangs-
miklar rannsóknir, sem miðuðu að
því að breyta súlfanílamíði þann-
ig, að það fengi öflugri verkun,
Sem dæmi um þessa rannsóknar-
starfsemi má nefna, að talið er, að
meira en 10.000 afbrigði af súlf-
anílamíði hafi verið framleidd í
tilraunaskyni, en af þessum fjölda
eru aðeins 25—30 í daglegri notk-
un. Meðferð með súlfalyfjum var
nánast bylting í meðferð ýmissa
lífshættulegra smitsjúkdóma og
þegar árið 1943 var framleiðsla
súlfalyfja í Bandaríkjunum um
4300 tonn, sem var nægilegt magn
handa 100 milljón sjúklingum.
Fyrstu verulegu endurbótina á
súlfanílamíði gerðu tveir efna-
fræðingar í brezku lyfjaverk-
smiðjunni May & Baker árið 1938,
er þeir framleiddu afbrigðið súlfa-
pyridín, sem fékk sérheitið M&B
693, en talan sýnir þann fjölda
afbrigða af lyfinu, sem framleidd-
ur var. Við líffræðilega rannsókn
kom í ljós, að þetta lyf var meira
en þrisvar sinnum virkara en
súlfanílamíð í músum, sem sýktar
voru með keðjusýklum og um það
bil níu sinnum virkara en súlfan-
ílamíð gegn smitun með öðrum
sýkli, Éscherichia coli. Skömmu
síðar var lyfið fáanlegt handa
níftnnum li t fyr ;tr’ lyfið,
sem hafði go')a verKun gegn sog-
lungnabólgu
Englandi og Wales hafi dáið úr
barnsfararsótt. Ein fyrsta tilraun-
in á mönnum með súlfalyfjum var
gerð árið 1936 á barnsfararsótt,
sem stafaði af blóðleysandi keðju-
sýklum. Á fimm árum á undan
hafði dauðatíðni á sjúkrahúsum af
þessari sótt að meðaltali verið
23%. Frá janúar 1936, þegar
súlfalyfjameðferð (prontósíl) var
hafin og fram í ágústmánuð var
dauðatíðnin aðeins 4,7%. Svipaðar
tölur eiga við um Þýzkaland og
önnur lönd, þar sem læknislist
stóð á hvað hæstu stigi í heimin-
um.
Súlfalyfin höfðu einnig stór-
kostleg áhrif á dauðatíðni af
völdum lungnabólgu. Fyrir aðeins
fjörutíu árum dóu 60—70 manns
af hverjum 100,000 íbúum Banda-
ríkjanna úr lungnabólgu á ári, en
nú hefur þessi tala lækkað í
12—20 manns af hverjum 100,000
íbúum. Ef fjöldi dauðsfalla á ári
er settur upp í línurit sést, að
fyrsta meiriháttar lækkun á
dauðatíðni af völdum lungnabólgu
hefst, þegar súlfalyfin koma á
markað og er mest árið 1938,
þegar súlfapýridin kom á markað.
Frekari, en ekki nálægt því eins
mikil lækkun á sér stað, þegar
svokölluð fúkalyf eins og penicillín
og tetracyklín koma á markað.
Súlfalyf höfðu einnig geysimikil
áhrif á dauðatíðni og örkuml af
völdum heilahimnubólgu. Þannig
lækkaði þessi tala í Hamborg úr
43% árið 1936 í 12% árið 1941, en
auk þess voru súlfalyf notuð gegn
ýmsum öðrum sjúkdómum.
Eins og áður er minnst á, er
súlfadíazín trúlega það súlfalyf,
sem mest hefur verið notað. Það
er notað við meðferð á blóð-
kreppusótt, heilahimnubólgu, kól-
eru og smitun í þvagrás. Þessi
lyfjaflokkur er venjulega gefinn í
inntöku, t.d. töfluformi, vegna
þess, að lyfin flytjast auðveldlega
úr meltingarvegi yfir í blóðbraut.
Þau eru ódýr í framleiðslu, hafa
tiltölulega einfalda efnafræðilega
byggingu og þegar þau eru komin í
blóðbrautina, dreifast þau vel um
allan líkamann og hafa þessvegna
góða möguleika á að berast á
smitunarstað án tillits til, hvar
hann er. Síðast taldi eiginleikinn
er mjög mikilvægur í sambandi
við mcðfí'rð ' ’ himnubólgu, cn
í þvi tilviki verður lyfíð að berast
til heila- og mænuvökva, sem lyf