Læknablaðið - 15.09.1985, Blaðsíða 6

222
LÆKNABLAÐIÐ
ur ínósitól-þrífosfats vex á fyrstu sekúndum
eftir hormónagjöf, en seinna aukast inósitól
di- og mónófosfat og styrkur þrífosfats
lækkar, sennilega fyrir verkan fosfatasa.
Einn af öðrum kljúfa þeir fosfathópana frá
uns eftir stendur frítt ínósitól, sem fruman
nýtir til nýmyndunar fosfatidyl-ínósitóls og
lokar þannig hringnum (Mynd 1).
Árið 1953 var því fyrst lýst, að ínósitólefna-
skipti aukast við acetylcholingjöf (4). Seinna
kom í ljós, að margar frumutegundir svara
hinum fjölbreyttustu boðum með auknu
niðurbroti ínósitóllípíða. Þannig svara sléttir
vöðvar, briskirtlar og saltkirtlar fugla acetyl-
cholini með niðurbroti ínósitóllípíða. Lifur
svarar adrenalíni, ATP, vasopressíni og angi-
otensíni á sama hátt. Munnvatnskirtlar svara
serotoníni, blóðflögur ADP og þrombíni,
heiladingulsfrumur svara TRH (thyrotropin
releasing hormone), T-lymphoblastoid-
frumur svara phytohaemagglutinini, ljósvið-
takar svara fótónum og ígulkerjaegg svara
sæðisfrumum með þessum hætti. Einn af
brautryðjendum á þessu sviði, Bretinn R.H.
Michell (5) tók eftir því, að samsvörun var
milli þeirra áreita sem juku niðurbrot ínósi-
tóllípíða og þeirra sem hækkuðu Ca+ + -styrk í
umfrymi. Árið 1975 setti hann fram þá
kenningu, að niðurbrot ínósitóllípíða væri
forsenda hækkaðs Ca++-styrks. Lengi stóð
um það styrr, hvort væri orsök og hvort væri
afleiðing, en á tveimur síðustu árum hefur
orðið ljóst, að niðurbrot fosfatidyl-ínósi-
tóldífosfats getur af sér boðefni, sem valda
ekki einungis Ca+ +-losun heldur einnig virkj-
un prótein kinasa C og losa arakídónsýru (til
prostaglandínmyndunar) og hvetja guanyl
cyclasa (Mynd 2). Það kom í hlut Berridge og
samstarfsmanna hans (6) að skera úr ágrein-
ingi um það, hvort ínósitólþrífosfat væri
orsök eða afleiðing Ca++-losunar. Fyrir
rúmu ári tókst þeim að framkalla Ca+ +-losun
úr frymisneti gegndræpra brisfrumna með
gjöf ínósitól-þrífosfats. óetta herfur síðan
verið staðfest í fleiri frumutegundum og
einnig hafa frumur verið sprautaðar með
ínósitól-þrífosfati og þannig fengist viðbrögð,
sem vitað var fyrir, að háð eru hækkun Ca+ +
-styrks. Aukning í hinu boðefninu, dia-
cylglýseróli, mælist einnig á fyrstu sekúndum
eftir hormónagjöf og það er einnig skammlift.
Ýmist er það fosfórað af diglýseríð kínasa og
síðan notað til nýmyndunar fosfatidyl-ínósi-
tóls eða diglyceríð lípasi brýtur það niður í
monoacylglýseról og fitusýru, sem oftast er
arakídónsýra. Diacylglýserólið sjálft virkjar
prótein kínasa C (3, 7), sem fosfórar ýmis
prótein, mismunandi eftir frumutegundum,
en hlutverk fárra þeirra er þekkt. Þótt lítið sé
vitað um einstök prótein, sem prótein kínasi C
hefur slík afskipti af, er ýmislegt vitað um
líffræðilegar afleiðingar þess að virkja þenn-
an mikilvæga kinasa. Hentug tæki í þeirri
þekkingarleit eru forbol ester æxlishvatar
(tumor promotorar), sem stuðla að eða
hvetja æxlisvöxt. Þessi efni lika eftir hlutverk
diacylglýseróls og virkja prótein kínasa C (8),
þótt sá mikilvægi munur sé á, að diacylglýser-
ól er skammlíft, en forbol estrar valda
Iangvarandi hvatningu.
Eins og áður var lýst veldur tenging
boðefnis og viðtaka því, að fosfodiesterasi
klýfur fosfatidyl-ínósitól-dífosfat í tvö boð-
efni með mismunandi áhrif innan frumunnar,
ínósitól-þrífosfat ogdíacylglýeról. Áboðkerf-
inu eru þannig tveir armar (Mynd 2). Hvorugt
þessara boðefna kemst í gegnum frumu-
himnur, en í stað diacylglýseróls má gefa f rum-
um forbol estra, sem komast gegnum frumu-
himnuna, og fæst þá oft svörun, sem er aðeins
hluti þeirrar svörunar sem fæst með því að
gefa boðefni. Á sama hátt fæst oft takmarkað
svar þegar frumum er gefin Ca++-jónaferja,
sem hleypir Ca++ gegnum frumuhimnur og
leikur þannig eftir hlutverk ínósitól-þrífos-
fast. Þegar Ca+ +-jónaferja og forbol estri eru
gefin samtímis fæst stundum svar, sem er líkt
því þegar boðefni er gefið. (Dæmi: seyti
insúlins af völdum glúkósa (9)).
í öðrum tilfellum fæst svörun með hvoru
efninu sem er, en lægri styrk þarf ef þau eru
gefin samtímis. (Dæmi: blóðflöguklumpun
(10, 11)).
Samspil armanna tveggja getur verið með
ýmsum öðrum hætti, t.d. auka forbol estrar
histamín seyti basofila eftir immúnó-
globúlíngjöf ef gefnir eru litlir skammtar, en
hindrar það ef skammtarnir eru stórir (12).
Líklegt er, að þekking á þessu samspili aukist
mjög á næstunni, en á grundvelli núverandi
þekkingar virðist sennilegt, að það byggist að
miklu leyti á því að stýra efnahvötum með
fosfórun.
Auk myndunar inósitól-þrífosfats og dia-
cylglýseróls eru fosfatidyl-ínósitóllípíðin-
talin gegna hlutverki við losun arakídónsýru