Læknablaðið : fylgirit - 01.06.2002, Blaðsíða 17

ÁGRIP GESTAFYRIRLESTRA / XV. ÞING FÉLAGS ÍSLENSKRA LYFLÆKNA
ÁGRIP GESTAFYRIRLESTRA
Hákon Hákonarson
barna- og lungnalæknir, forstöðulæknir lyfjaerfðarannsókna hjá íslenskri
erfðagreiningu ehf.
Lyfjaerfðarannsóknir
Lyfjaerfðafræðin er rannsóknarsvið sem hefur það að markmiði að
finna breytileika í erfðavísum einstaklinga sem liggja til grundvallar
mismunandi svörun þeirra við lyfjum. Vel er þekkt að ekkert lyf
verkar eins á alla einstaklinga og öll lyf valda aukaverkunum hjá
ákveðnum hópi einstaklinga. Lyfjaerfðarannsóknir felast í að
tengja erfðabreytileika í genum sem einangruð eru úr hvítum blóð-
frumum sjúklinga við tjáningu og starfsemi þeirra og eru niðurstöð-
urnar notaðar til að greina á milli einstaklinga sem annars vegar
sýna ekki fullkomna svörun við lyfi og/eða fá aukaverkanir og hins
vegar þeirra sem sýna fullkomna lyfjasvörun og/eða fá ekki auka-
verkanir. Einnig leitast lyfjaerfðafræðin við að finna þá einstaklinga
sem ráðlegt er að taki ákveðin lyf við tilteknum sjúkdómum í ljósi
arfgerðar þeirra og ættu að sneiða hjá öðrum lyfjum/lyfjaflokkum.
Langtímamarkmið lyfjaerfðarannsókna felast í að bæta meðferð
við sjúkdómum á eftirfarandi hátt:
1. Að finna þann erfðabreytileika (arfgerð) sem liggur til grund-
vallar mismunandi tjáningarmynstri á genum einstaklinga með
mismunandi lyfjasvörun þannig að með einföldu prófi verði
hægt að ákvarða hvaða lyf er best að sjúklingur fái við sjúkdómi
sínum þegar hann heimsækir lækni.
2. Að nýta sér upplýsingar um arfgerð einstaklinga til að meta
lyfjaskammta og ákvarða hvaða lyf sjúklingur skuli forðast
vegna mögulegrar hættu á milliverkunum sem geta leitt til eitur-
áhrifa.
3. Að í framtíðinni verði hægt að gefa sjúklingum arfgerðarkort
sem inniheldur upplýsingar um líklega svörun þeirra við mörg-
um lyfjum sem notuð eru við margvíslegum sjúkdómum, svo
sem hjarta- og æðasjúkdómum, öndunarfærasjúkdómum, melt-
ingarfærasjúkdómum, gigtarsjúkdómum og sjúkdómum í mið-
taugakerfi. Með þessu móti má draga mjög úr líkum á að sjúk-
lingar fái röng lyf, eða lyf sem ekki hafa tilskilin áhrif.
4. Að finna leiðir til að hanna ný lyf í samræmi við arfgerð sjúk-
linga.
Þegar lyfjameðferð er hafin er sjúklingum fylgt eftir til að meta
svörun og aukaverkanir. Ef lyf þolist vel klínískt er það yfirleitt not-
að áfram og ef árangur er ekki nægilegur, er öðru lyfi gjarnan bætt
við þannig að oft verður til fjöllyfjameðferð. Oft getur tekið marga
mánuði að meta svörun við lyfi og þótt flestar aukaverkanir komi
fljótt í ljós getur það í sumum tilvikum tekið langan tíma (til dæmis
nýrna- og lifrarskemmdir). Almennt má segja að ástæður fyrir lyfja-
óreytingum séu margþættar. Hægt er þó að skipta þeim gróflega í
tvo flokka: klínískar og félagslegar ástæður. Hér verður fyrst og
flemst fjallað um þær fyrrnefndu. Þær verða í fyrsta lagi vegna
breytinga á heilsufari eða sjúkdómsmynd einstaklingsins. í öðru lagi
vegna nýrra lyfja sem koma á markað og þykja vera svo mikil fram-
för að hjá flestum sjúklingum er skipt yfir í þessi nýju lyf. í þriðja
!agi
eru lyfjabreytingar sem eiga sér stað snemma í notkunarferlinu
yfirleitt vegna óþols gagnvart lyfinu fremur en að það hafi ekki til-
ætlaða verkun. Lyfjaerfðafræði getur haft gagnleg áhrif á þessa síð-
ustu ástæðu lyfjabreytinga þar sem hægt er að komast hjá lyfja-
breytingum vegna óþols og lítillar virkni með erfðafræðilegum
prófunum.
Gefið verður yfirlit yfir mismunandi aðferðir sem beitt er til leit-
ar á erfðabreytileika sem legið getur til grundvallar mismunandi
lyfjasvörun. Fjallað verður um þá erfðabreytileika sem þegar eru
þekktir að því að orsaka aukaverkanir og/eða breyta verkunarmáta
lyfja (fyrst og fremst cytochrome P450 ensímkerfið). Þá verður sagt
frá nýlegum rannsóknum er leitt hafa til til uppgötvunar á genum
sem tjáð eru á mismunandi hátt hjá sjúklingum með breytilega
lyfjasvörun og hafa nákvæmt spágildi fyrir lyfjasvörun.
Jorg J. Goronzy
M.D., Departments of Medicine and Immunoiogy, Mayo Clinic, Rochester
MN
Aging of the immune system. The role of
senescence in autoimmune diseases
Immune cells derive from hematopoietic stem cells and, if destined
to become T cells, undergo a stringent selection process in the
thymus. Thymocytes are probed for self-reactivity and eliminated if
they are autoreactive. The thymus has maximal size during puberty
and involutes with age, impairing thymic T-cell production as a
source of immune regeneration. As the immune system ages,
profound changes in gene expression and function occur, especially
in the adaplive immune system, which depends on thymic selection.
Rheumatoid arthritis (RA) is a disease of middle-aged to elderly
individuals with incidence rates increasing steadily through one's
lifetime. We have explored whether age-related changes in the
immune system have an impact on the rheumatoid disease process.
In the current paradigm, RA is a disease of excessive adaptive
immunity with autoreactive T cells maintaining the tissue-aggres-
sive function of macrophages, osteoclasts, and synoviocytes in the
synovial lesion. However, experimental therapies employing T-cell
depletion have been of limited value, raising the possibility that
rheumatoid inflammation may, at least partially, be T-cell indepen-
dent. We have established human synovium-SCID mouse chimeras
to test the role of T cells in the lesion. Depletion of T ceils in the
synovial grafts abolished the production of proinflammatory cyto-
kines and eventually removed survival factors for synovial macro-
phages. Adoptive transfer of synovial T cells could amplify syno-
vitis. In essence, these experiments confirmed that rheumatoid
synovitis is critically dependent on the action ofTcells in the lesion.
Considering the central role of T cells in the disease process yet
limited therapeutic value of T-cell depletion, we have proposed that
the T-cell pool that emerges after T-cell elimination remains disease
promoting. We further hypothesized that mechanisms of T-cell
regeneration are abnormal in patients with RA.
The T-cell pool is a highly diverse compartment with 10’ distinct
T-cell clones. In studies analyzing the frequency of individual T
cells, we were able to demonstrate that T-cell diversity in patients
with RA is profoundly contracted. They use only 10% of the
assortment of T cells to fill the compartment. Consequently, each T
cell is expanded and some T-cell clones reach a large size. Expan-
sion ofT cells in the periphery requires proliferation, a process that
Læknablaðið/Fylgirit 44 2002/88 17