Læknablaðið - 15.09.2003, Blaðsíða 17

FRÆÐIGREINAR / HRÖRNUNARSJÚKDÓMAR í HEILA
ríkjandi við það sjúkdómsástand sem nú er nefnt
heilabilun (dementia). Heilabilanarsjúkdómar eru
ýmsir þekktir, en Alzheimer sjúkdómur er þeirra
langalgengastur (1,8).
Við Parkinson sjúkdóm eru ríkjandi truflanir í
viljabundnum hreyfingum sem er langoftast að rekja
til hrörnunar í dópamínvirkum taugungum í svart-
sviði (substantia nigra) í miðheila (9). í töflu I er að
finna nokkur meginatriði um Alzheimer og Parkin-
son sjúkdóma.
í dýrum (sauðfé, nautgripum og fleiri) þekkjast
aðrir hrörnunarsjúkdómar í miðtaugakerfi er nefnast
einu nafni príonsjúkdómar. Þeir þekkjast raunar í
nokkrum mæli í mönnum einnig (Creutzfeldt-Jacobs
sjúkdómur og fleiri). Líkt og við Alzheimer sjúkdóm
og Parkinson sjúkdóm kunna breytingar á ákvarð-
andi genum eða breytileiki í gerð gena að ráða upp-
komu príonsjúkdóma eða hvetja til uppkomu þeirra í
vissunt tilvikum. Orsakir príonsjúkdóma eru þó, líkt
og á við hina tvo hrörnunarsjúkdómana, oftast lítt
kunnar eða óljósar (1).
Af príonsjúkdómum í dýrum er sauðfjárriða, oft
stytt í riða (scrapie), vel þekkt hér á landi. Eru þá
skemmdir í miðtaugakerfinu einkum í heilastofni og
litla heila (10). Kúariða, riða í nautgripum („mad cow
disease"), er ekki þekkt hér á landi, en hefur valdið
miklum usla og skelfingu í Bretlandi og á meginlandi
Evrópu. Skelfing vegna kúariðu hefur mótast af því að
nýtt afbrigði af Creutzfeldt-Jakobs sjúkdómi, sem eink-
um leggst á ungt fólk, er af ýmsum talinn hafa borist í
menn með neyslu kjöts af sýktum nautgripum (1,11).
Öfugt við Alzheimer sjúkdóm og Parkinson sjúk-
dóm teljast príonsjúkdómar jafnframt til smitsjúk-
dóma. Þetta á jafnt við sauðfjárriðu, kúariðu og
Creutzfeldt-Jakobs sjúkdóm í mönnum. Smithættan
er fyrst og fremst meðal einstaklinga innan sömu teg-
undar. Reynsla er samt ótvírætt fyrir því að mögu-
leikar eru á smitun milli einstaklinga mismunandi
dýrategunda. Engar vísbendingar eru um að sauð-
fjárriða hafi nokkru sinni borist í menn, né tengist
uppkomu Creutzfeldt-Jakobs sjúkdóms eða annarra
príonsjúkdóma í mönnum (1,11). Sjá einnig viðbæti.
Við sauðfján'iðu, kúariðu, Creutzfeldt-Jakobs sjúk-
dóm og aðra príonsjúkdóma má oftast greina í smásjá
eins konar göt í heilafrumum líkt og svampur væri.
Þessar breytingar kallast á erlendum málum „spongi-
form vacuolation” (1, 12). Eru príonsjúkdómar því
stundum nefndir einu heiti „transmissible spongi-
form encephalopathies“ (TSE), þar eð um smitsjúk-
dóma er að ræða.
Enda þótt verulegur munur sé milli fyrrnefndra
hrörnunarsjúkdóma í miðtaugakerfi bæði að því er
varðar sjúkdómseinkenni, gerð vefjaskemmda (sjúk-
dómsmyndar) og staðsetningar í miðtaugakerfinu, er
samt vaxandi skilningur á því að þessir hrörnunar-
sjúkdómar, svo og Huntington sjúkdómur og ýmsir
aðrir ónefndir hrörnunarsjúkdómar, séu allir af sams
konar rót (1, 12). Hér breytir að því er virðist engu
þótt príonsjúkdómar teljist smitsjúkdómar, en aðrir
hrörnunarsjúkdómar í miðtaugakerfi ekki. í öllum
tilvikum á sér stað samsöfnun (aggregation) og útfell-
ing á próteinum inni í taugafrumum eða utan við þær,
hvort sem þessar sjúklegu breytingar má rekja til
þekktra breytinga á ákvarðandi genum eða ekki. í
öllum þekktum tilvikum virðist ennfremur vera um
að ræða starfræn prótein sem ætla má að gegni nauð-
synlegu hlutverki í starfi miðtaugakerfisins, en breyt-
ast af ýmsum sökum í óstarfhæfan próteinmassa sam-
fara vefjaskemmandi verkun. Beinn skortur á starf-
rænum próteinum kann vissulega einnig að móta sjúk-
dómsmyndina, að minnsta kosti við suma arfbundna
hrörnunarsjúkdóma (5).
Breytingin úr starfrænum próteinum í síður starf-
ræn eða beinlínis óstarfhæf prótein er fólgin í form-
breytingu (afformun, umformun), sem ekki er sam-
fara meiriháttar efnafræðilegri breytingu. Þetta merk-
ir að lega próteinanna breytist í rúminu og leysanleiki
þeirra minnkar án þess að samsetning þeirra breytist
eða þurfi að breytast marktækt. Þetta stuðlar að sam-
söfnun óeðlilega margra próteinsameinda og útfell-
ingu í óstarfhæfan massa. Við eðlilegt ástand eru
ýmis ráð tiltæk til þess að tryggja að starfræn prótein
„rúllist rétt” og fái við það rétt starfrænt form eða að
þeim sé að öðrum kosti sundrað og eytt. Þessi kerfi
geta greinilega bilað við þá hrörnunarsjúkdóma sem
hér um ræðir (13). Taugafrumur virðast ennfremur
vera sérstaklega viðkvæmar gegn þeim eiturhrifum,
sem af þessum breytingum hljótast (12).
I Alzheimer sjúkdómi (tafla 1) og mörgum fleiri
fátíðari hrörnunarsjúkdómum í miðtaugakerfi eru
oftast áberandi útfellingar á svokölluðu tau-próteini,
en það er í eðlilegu ástandi nauðsynlegur hluti af
burðarvirki frumnanna (cytoskeleton). Annað af-
brigðilegt prótein í Alzheimer sjúkdómi og nokkrum
fleiri hrörnunarsjúkdómum er mýildi (amyloid (1
peptíð; Ap). Það er aðaluppistaðan í heilaskellum
(cerebral plaques; senile plaques) sem oftast eru
áberandi í heila Alzheimer sjúklinga og í fólki með
Downs heilkenni eftir miðjan aldur (sjá síðar). Mýildi
má skoða sem samsöfnun og útfellingu á sérstakri
klofningsafurð úr mun stærra forstigspróteini (amy-
loid precursor protein; APP) sem er í frumuhimnu og
nauðsynlegt er talið fyrir starfsemi taugafrumna og
sennilega einnig annarra frumna. Aðalklofningsafurð
(Apt 40) þessa forstigspróteins myndar ekki mýildi.
Við Alzheimer sjúkdóm og í Downs heilkenni mynd-
ast óhæfilega mikið af áðurnefndri mýildisgefandi
klofningsafurð (Api 42) úr forstigspróteininu, hugs-
anlega vegna of mikillar virkni tiltekins próteasa, p-
sekretasa (14). Allt bendir til þess að við báða þessa
sjúkdóma sé myndun þessarar mýildisgefandi klofn-
ingsafurðar og uppkoma heilaskellna ennfremur
með einum eða öðrum hætti undanfari útfellingar á
tau-prótíni í heilanum (15).
Læknablaðið 2003/89 661