Læknaneminn - 01.04.2004, Blaðsíða 45

aukningu áframleiðslu AP-1, IL-2 og IL-4 og ef þessi kenning
er rétt gæti gjöf barkstera snemma í bólguferlinu á óbeinan
hátt minnkað líkurnar á ónæmi seinna meir(10). Að öðru leyti
en þessu er óeðlileg virkni barksteraviðtakans talin lykillinn að
ónæmi gegn barksterum í frumum.
Mögulegar ástæður óeðlilegrar virkni viðtakans eru minnkuð
binding við DNA eða sterasameindírnar, aukin myndun á
barksteraviðtaka peðaminnkuðgetatilaðhvetjatilacetýleringu
históna(7). Minnkuð binding barksteraviðtakanna við DNA getur
verið vegna óafturkræfrar fækkunar á viðtökunum. Þetta gæti
verið vegna bindingar þeirra við AP-1 eða aðra umritunarþætti,
td. NF-kB (10), en einhverjir af þessum sjúklingum eru með
aukna JAK boðleiðar- og AP-1 virkni og í mónócýtum í blóði
sjúklinga með steraónæman astma hefur veríð lýst oftjáningu
á c-Fos sem er undireining AP-1 (6'7',0). Einhver tegund af
steraónæmum astma gæti þannig verið orsökuð af ga.lla í að
hemja fosfórýleringu JAK(10). Einnig geta sumir frumuboðar og
mikið magn þ2-agónista virkjað AP-1 (B). Binding GR víð AP-1
gæti komið í veg fyrir að GR bindist GRE (10). Minnkuð binding
GR við sterasameindirnar gæti átt sér stað vegna minnkaðrar
sækni í þær eða fækkunar viðtakanna. Frumuboðarnir IL-2
og IL-4 eru til staðar í auknu magní í sjúklingum með stera-
ónæman astma og hamla sterarnir því ekki myndun þeirra að
sama magni og þeir gera í steranæmum einstaklingum. Líklegt
er að þeir geti miðlað minnkaðri sækni GR í barksterana
(5,10,19). Barksteraviðtaki þ er myndaður úr sama pre-mRNA
og barksteraviðtaki a sem hefur verið rætt um hér að ofan
en með öðruvísi splæsingu. Hann binst DNA á sama stað og
barksteraviðtaki a en ekki barksterum og blokkar þannig virkní
stera á DNA, þ.e. er samkeppnishindri(5i20). Tilgátur hafa verið
á lofti um að barksteraviðtaki p sé mikilvægur innbyggður
hamlari steraverkunar í líkamanum (20). í einni rannsókn kom
fram að í sjúklingum með stera-ónæman astma er hann
framleiddur í auknu magni, einkum í T-eitilfrumum sem eru
einmitt taldar vera mikilvægar í meíngerð astma (,0). Aðrar
rannsóknir hafa sýnt fram á að tjáning þ-viðtakans aukist með
tímanum í bólgufrumum meðan á barksterameðferð stendur
(10). Einnig hefur rannsókn á sýnum úr loftvegum sjúklinga sem
létust vegna astma sýnt íram á aukna tjáningu hans í þeim
miðað við sjúklinga með vægan astma eða lungnaþembu, en
ekki er vitað hvort þessi aukning sé tilkomin vegna sterameð-
ferðarinnar eða svipgerðar steraónæmra astmasjúklinga (10).
Rannsakað hefur verið hvort ónæmi gegn ínnúðasterum sé
erfðafræðilega ákvarðað (10). Ekki hefur fundist nein mispörun
basa í GR í sjúklingum með steraónæman astma og bendir
það til þess að gallann sé ekki að finna í byggingu próteinsins
(10). Nýlega hefur verið framkvæmd rannsókn á íslandi þar
sem fram fór leit að genum sem gætu spáð fyrir um hvort
einstaklíngur sé með steraónæman astma. Skoðuð voru gen
úr tveim hópum einstaklinga, annars vegar með steranæman
og hins vegar með steraónæman astma. Tjáning 11.812 gena
var skoðuð í óörvuðum mónócýtum og eftir örvun þeirra með
IL-1 (3 og TNF-a með og án meðferðar með barksterum in
vitro. Tjáning 1334 gena var aukin eða minnkuð við örvun
með IL-ip og TNF-a og steragjöf hafði áhrif á tjáningu 932
af þeim. Af þeim voru 15 sem spáðu best fyrir um hvorum
hópnum einstaklingar tilheyrðu og gerðu það með að meðaltali
84% nákvæmni. Mörg þessara gena tjá fyrir frumuboðum,
flakkboðum, umritunarþáttum, yfirborðs- eða boðsameindum.
Hlutverk þessara próteina í ónæmum astma er þó ekki enn
vitað. Rannsakendur telja að þetta sé fyrsta rannsóknin sem geri
kleift að spá fyrir um svörun einstaklinga við barksterameðferð
og gefur hún tækifæri á þróun nýrra greiningarprófa og býður
upp á nýja meðferðarmöguleika. Ef hægt væri að greina stera-
ónæma sjúklinga og koma þeim í viðeigandi meðferð myndi
það spara miklar fjárhæðir en einnig væri komíð í veg fyrir
alvarlegar aukaverkanir háskammtasterameðferðar og ein-
beita sér að öðrum meðferðarúrræðum (21,22).
Lokaorð
Hér að ofan hefur verið rætt um notkun barkstera í
meðferð við astma. Lögð hefur verið áhersla á að fjalla um
innúðaformið fremur en töfluformíð. Prátt fyrir möguleika á
aukaverkunum hafa barksterar til innöndunar hjálpað stórum
hópi sjúklinga með astma. Kostirnir við notkun lyfjanna eru
mun fleiri en ókostirnir og notkun þeirra undir handleiðslu og
eftirliti lækna, sem eru meðvitaðir um hættu á aukaverkunum
og upplýsa sjúklinga sína um hana, bætir líðan astmasjúklinga
um heim allan. Astmaeinkenni eru breytileg á mismunandi
skeiðum í lífi sjúklinganna. Markmið meðferðarinnar er að
finna viðhaldsskammt sem heldur einkennum niðri en ef
sjúklingur er einkennalaus verður að lækka þann skammt
til að athuga hvort minni skammtur myndi duga um sinn. Ef
sjúklingi hins vegar versnar, til dæmis vegna kvefpestar, ættí
hins vegar að auka skammt tímabundíð. Þannig skal haga
skammtastærð eftir aðstæðum en ekki nota sama skammt
ár eftir ár á þess að huga að einkennum. Aukin þekking á
meingerð sjúkdómsins hefur opnað möguleika á nýjum lyfjum
sem hafa áhrif á afmarkaðri þætti hans en barksterar gera og
gætu haft færri aukaverkanir. Þau gætu nýst sjúklingum með
vissar tegundir af astma. Einnig eru í sjónmáli greiningarpróf
sem geta spáð fyrir um svörun sjúklinga við astmalyfjum.
Notkun þessara nýju meðferðarmöguleika á vonandí eftir
að minnka kostnað við astmameðferð sem og bæta líðan
sjúklinga enn frekar, einkum þeirra sem hafa ekki mikið gagn
af þeirri meðferð sem er í boði í dag.
Brynja Jónsdóttir
Þakkir fær Unnur Steina Björnsdóttir vegna ábendinga um
heimildir, Sérstakar þakkir fær Gunnar Guðmundsson vegna
yfirlesturs og ábendinga.
Heimildaskrá
1. Busse WW, Lemanske RF Jr. Advances in immunology - Asthma. N Engl J Med
2001;344:350-362.
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone,
1999: 243, 340-348, 416-425.
3. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention. Summary of patient care
information for primary health care professionals. (updated 2002). NIH Publication
No. 02-3659A. Available from: http://ginasthma.com
45