Læknaneminn - 01.04.2004, Blaðsíða 51

Hér verður leitast við að skýra meingerð sjúkdómsins í stuttu
máli, fjalla um þau lyf sem notuð eru gegn sjúkdómnum nú og
skoða hvað er framundan í meðferð á Alzheimersjúkdómnum.
Meingerð
Hin klassíska meingerð sjúkdómsins, sem fyrst var
lýst af þýska geðlækninum Alois Alzheimer árið 19074
einkennist aðallega af elliskellum (senile plaques) og
taugatrefjaflækjum (neurofibrillary tangles), en einnig
tauga- og taugamótaskemmdum, ásamt örtróðsviðbragði
(microgliosis) og stjarnfrumuviðbragði (astrocytosis).5 Þessar
vefjabreytingar eru framsæknar yfir langt tímabil og orsaka
skort á taugaboðefnum (asetýlkólíni, glútamati, GABA,
sómatóstatíni, serótóníni o.fl)67, og aftengingu taugabrauta
innan heilabarkar.51 kjölfar þessara taugaskemmda á sér stað
vitsmunaskerðing sem lýsir sér sem hægt vaxandi minnisleysi,
einkum er varðar skammtímaminni, ásamt erfiðleikum með
tjáningu, hugsun og algeng störf.5'8 Jafnframt þjáist fólk með
Alzheimer oft af öryggisleysi, kvíða og þunglyndi.9
Myndræn meingerð
Elliskellurnar myndast utan taugafrumanna og einkennast af
miðstæðum mýlidiskjarnasem inniheldur (3-mýlidis (fi-amyloid)
próteinútfellingar og fleiri prótein s.s. tau, presenilin 1 og 2,
apolipoprotein E, a1-antichymotrypsin, ubiquítin o.fl.31 kringum
þennan kjarna eru einnig taugafrumuangar, bæði griplur
og símar, útþandir af leysikornum (lysosomes), hvatberum
(mitochondria) og trefjaflækjum ásamt stjarnfrumuöngum
(astrocytes) og örtróðsfrumum (microglia) sem taka þátt
í bólguviðbragði sem á sér stað umhverfis kjarnann5.
Elliskellurnar finnast í mismunandi miklu magni vítt og breitt
um nýbörk (neocortex) en einnig í dreka (hippocampus) og
innanþefsberkil (cortex entorhinalis).3 Elliskellunum fylgja
ævinlega dreifðar formýlidis skellur (diffuse plaques) sem eru
myndlausar utanfrumu útfellingar af Aþ-ónæmisvekjandandi
kornóttu efni án mýlidisþráðla (amyloid fibrils). Þær eru
forverar elliskellanna og er að finna í mörgu miðaldra
heilbrigðu fólki og unglingum með Downs heilkenni löngu
áður en elliskellurnar taka að skemma aðlægan taugavef og
sjúkdómurinn þróast.10'11
Taugatrefjaflækjurnar eru stórgerð, þráðlaga samsöfn
innan umfrymis taugafruma, sem aflaga hana og teygja
sig mismikið út í anga hennar. Þær eru aðallega að finna í
dreka, nýberki, í hjarnberki ennis- og vangablaða og heila-
stofni.5 Taugatrefjaflækjurnar eru aðallega myndaðar af
óuppleysanlegum, pöruðum, gormlaga taugaþráðlum þar sem
meginhluti þráðlanna er gerður úr offosfóríleruðu tau próteini.
Tau prótein hefur það hlutverk innan taugafruma að setja
saman örpíplur (microtubuli) og ef það er ofvirkjað eins
og í Alzheimer þá truflast samsetning örpíplanna og það
myndast þráðlur. Samskonar þráðlur myndast í fjarlægum
hlutum taugunga og taka þátt í að mynda ytri hluta elliskella
eins og áður er minnst á.8 I kjölfar þessara vefjabreytinga
tapast tenging milli taugafruma, þær deyja, stjarnfrumur og
örtróðsfrumur koma á vettvang og reyna að takmarka skaðann
(astrocytosis og microgliosis).5
Orsakir AS eru ekki að fullu þekktar en almennt er talið
er að faraldsfræðilegir áhættuþættir (s.s. aldur, menntun,
höfuðmeiðsl, æðakölkun) tengist erfðafræðilegum áhættu-
þáttum (Amyioid Þrecursor Þrotein, presenilin 1 og 2, apo E)
og bilunum í lífefnafræðilegum ferlum (AÞÞ efnaskiptum, tau-
fosfórun, bólguviðbrögðum, oxunarálagi, skorti á vaxtarþáttum,
tíðahvörfum og stýrðum frumudauða).12
Erfðafræðileg og lífefnafræflileg meingerfl
Rannsóknir á meingerð AS fóru ekki á fullt skrið fyrr en
í kringum 1980 þegar í Ijós kom að eldri sjúklingar með
Downs heilkenni (trisomy 21) voru með taugatrefjaflækjur og
elliskellur. Þetta gaf til kynna að orsök sjúkdómsins væri að
finna ítengslum við litning 21.3 Skömmu síðar fannst á q hluta
litningsins þ-amyloid genið sem er umritað og tjáð yfir í AÞÞ
(Amyloid Precursor Protein).3
Einungis er talið að um 5-10% tilfella AS gangi í erfðir
(ættlæg) og hafi snemmkomna birtingu (<60ára). Önnur tilfelli
eru talin af óþekktum orsökum (idiopathic) eða stök tilfelli
stökkbreytinga í áhættugenum (sporadic) og hafa síðkomna
birtingu (a60ára).13
Fjögur gen hafa til þessa einna helst verið tengd við AS,
þrjú þeirra við snemmkomna birtingu sjúkdómsins (APP
og presenelin 1 og 2) en eitt við síðkomna birtingu hans
(z4 samsætan af apo-lipoprotein E).H Þessi gen hafa það
sameiginlegt að við stökkbreytingar í þeim eykst framleiðsla
á Aþ-peptíðum sem er talinn aðalþátturinn í meingerð
sjúkdómsins.11
APP er gegnumhimnuprótein í frumuhimnu taugafruma en
hlutverk þess er að mestu óþekkt, þó er talið hugsanlegt að
það tengist innanfruboðflutningi.11 Líkaminn hefur tvær leiðir
um að velja til að meðhöndla APP. Annars vegar er APP klofið
af a-secretasa (proteasi) í stórt leysanlegt peptíð (sAPPa) og
í minna himnubundíð peptíð (C83) sem er klofið enn frekar
af y-secretasa í p3 peptíð sem hefur ekki tilhneigingu tíl að
safnast fyrir. a-secretasa leiðin fer fram að mestu leyti utan
A Amyioid Pr*cur*of Protoin
lumon
COOH
C Aggregation
of /Jamyfoid 1 -42 with
Other Protoin* to Form
Sonilo Ploquos
0**
Tau
m APOE
w *v»
Ubiquitin and othcrs
antichymotrypsin

Prosemlm t «nd 2
Mynd II. A) APP B) a-secretasa leiðin (efri), (3-secretasa-leiðin
(neðri) C) Prótein sem safnast fyrir í elliskellum3
51