Læknaneminn - 01.04.2004, Blaðsíða 55

ensím í bólguferlinu, cycloxygenasa 1 og 2 (COX-1 og COX-
2) en það hefur verið sýnt fram á tilvist þessara ensíma í
elliskellum(COX-l) og í tengslum við innanfrumuboðflutning
í taugafrumum með NMDA-viðtaka í dreka (hippocampus).A2
(sjá yfirlitsmynd á fylgiskjali 3)
Vísbendingar um gagnsemi bólgeyðandi lyfjakomu fyrst íljós
þegar faraldsfræðilegar rannsóknir á sjúklingum með liðagigt
sýndu að sjúklingar á háum skömmtum af bólgueyðandi
lyfjum (NSAID's) virtust vera í minni hættu á að fá AS heldur
en samanburðarhópur.43 Síðan þá hafa verið gerðar margar
rannsóknir á sjúklingum á mismunandi stigum sjúkdómsins
og eru niðurstöður ekki einhlítar. Flest bendir þó til þess að
notkun bólgueyðandi lyfja seinki þróun sjúkdómsins bæði
f háum og lágum skömmtum, en þó eingöngu ef lyfin hafa
verið tekin í nokkur ár fyrir birtingu sjúkdómsins.42 Þessar
rannnsóknir voru nærallar gerðar á COX-1/COX-2 hemjurum
og því er ekkert vitað um taugaverndandi áhrif sértækra
COX-2 hemjara. Nokkrar rannsóknir eru þó í gangi á áhrifum
sértækra COX-2 hemjara á taugakerfið og niðurstaðna
beðið með eftirvæntingu þar sem aukaverkanir þeirra lyfja
samanborið við COX-1/COX-2 hemjarana eru mun minni.42
Því verða læknar að íhuga vel hugsanlegan ávinning af notkun
ósértækra COX hemjara því aukaverkanirnar geta verið mjög
alvarlegar sér í lagi í eldra fólki t.d. blæðingar frá meltingarvegi
og nýrnabilun.
Estrógen
Konur eru helmingi Ifklegri til að fá AS en karlar44 og talið
er að lítill styrkur estrógens í líkama kvenna eftir tíðahvörf
sé áhættuþáttur fyrir AS.45 Estrógen er talið hafa fjölmarga
taugaverndandi eiginleika t.d. gegn oxunarmiðlum (t.d. járn),
Aþ-þráðlum, og glútamati auk þess að örva a-secretasa leiðina
í meðhöndlun á APP eftir þýðingu.46 Eins og fyrr eru rannsóknir
á þessu sviði tvíbendnar og þrjár nýjar og stórar rannsóknir
sýna að áhrif estrógens á AS eru minni en menn ætluðu.47
Það er þó gagnrýnivert við þessar þrjár rannsóknir48’49’60 að
estrógenmeðferð hófst seint á ævi þátttakenda (71-77ára)
og því erfitt að meta fyrirbyggjandi áhrif estrógens sérstaklega
ef æskilegt er að meðferð hefjist við tíðahvörf þegar styrkur
estrógens fellur í konum.46 Tvær stórar rannsóknir eru í gangi
núna sem vonandi skera úr um gagnsemi estrógens og er
niðurstaðna að vænta innan nokkurra ára. 46 Þær ályktanir
sem draga má af því sem birt hefur verið um áhrif estrógens á
AS er að inntaka estrógens hafi fyrirbyggjandi áhrif og seinki
þróun sjúkdómsins ef það hefur verið tekið í langan tíma fyrir
birtingu hans, helst strax eftir tíðahvörf.46 Hinsvegar má ætla
að ávinningur estrógens þurfi að vera afgerandi til að hafa
áhrif á nýjar klínískar leiðbeiningar í tengslum við hormóna-
meðferð kvenna eftir tíðahvörf. (sjá Mynd III.)
Kólesteróllækkandi lyf
Sýnt hefur verið fram á þátt kólesteróls í meingerð AS
og nokkrar faraldsfræðilegar rannsóknir gefa til kynna að
hækkað gildi kólesteróls sé áhættuþáttur fyrir AS. Einnig hafa
rannsóknir (bæði in vitro og in vivo) sýnt að magn kólesteróls
hefur áhrif á uppsöfnun A|3-peptíða með því að vera stjórnunar-
þáttur í meðhöndlun og úrvinnslu á APP.51 Því leiða líkur að því
að kólesteróllækkandi lyf hafi verndandi áhrif gegn Alzheimer.
Nýjar rannsóknir gefa til kynna að steról efnaskipti í heilanum
sé sívirkt ferli, stjórnað nákvæmlega af 24-hýdroxylasa
(einnig kallað CYP46) sem er ensím eingöngu tjáð í heila
og tilheyrir cytochrome P450 fjölskyldunni. 24-hýdroxílasi
stjórnar niðurbroti á kólesteróli þegar það er í yfirmagni með
því að bæta hýdroxílhóp í stöðu C24 á kólesterólinu og gera
það þannig uppleysanlegra og auðveldara til útskilnaðar.52
Því er talið að CYP 46 sé áhættugen fyrir Alzheimer.53 (sjá
yfirlitsmynd á fylgiskjali 3).
Afturvirkar rannsóknir á kólesteróllækkandi lyfjum
(statínum), sem hemja HMG-CoA reductasa (lykilensím fyrir
myndun kólesteróls í líkamanum) gefa til kynna að þau hafi
verndandi áhrif gegn AS og minnki áhættuna á að fólk fái
sjúkdóminn um allt að 70%.54 Framkvæmd þessara rannsókna
hefur þó verið gagnrýnd á þeim forsendum að úrtak hafi ekki
verið tilviljanakennt (randomizied).55 Fleiri rannsóknir, bæði
faraldsfræðilegar og á dýramódelum eru í gangi og er ætlað
að skýra áhrif kólesteróllækkandi lyfja á AS og hvert hlutverk
kólesteróls sé í meingerð sjúkdómsins. Margar spurningar
hafa vaknað við þessar rannsóknir á þessu sviði td. hvers
vegna einungis sum statín lyfjanna hafi áhrif á algengi AS
en önnur ekki og hvort þau hafi þá aðra eiginleika sem verki
gegn sjúkdómnum.56
Þróun lyfja á efnaskipti APP og Afi-peptíða
Bóluefni gegn flþ-peptíflum - ónæming
Nýlegar rannsóknir á erfðabreyttum músum, þar sem
víxlgenum komið fyrir til að auka framleiðslu á torleystu A(3,
gefa til kynna að minnka megi Aþ-útfellingar í heila og bæta
vitsmunagetu með ónæmingu. Tvenns konar ónæmingar
hafa verið rannsakaðar, virk (active) og óvirk (passive)
ónæming5768
Ekki er nákvæmlega vitað hvernig þessi ferli eiga sér
stað en í virkri ónæmingu er talið að ónæmiskerfið myndi
mótefni (anti-Afi) gegn því A(3-mýlidi sem sprautað er inn
og bindist í kjölfarið A(3-mýlidinu í elliskellunum. Sú binding
er talinn örva nálægar örtróðsfrumur í að taka upp A|3-mýlidi
gegnum mótefnaviðtaka sína (Fc viðtakar) og seyta cýtókínum
(IL-4, 11-10 og TGF-|3) til að auka enn frekar á hreinsun
elliskellanna.69 Athyglisvert er að ekki er nauðsynlegt að nota
torleysanlega gerð A(3 s.s. A|340 eða Ab42 til ónæmingar heldur
má nota uppleysanleg A|3-peptíð (A(31 -30) til að fá fram sama
ónæmissvar,60 Þannig að það svæði á A|3-peptíðunum sem
mótefnin bindast á er ekki sértækt fyrir toreyst A(3-peptíð.
I óvirkri ónæmingu ertilbúnum mótefnum (anti-Afi) sprautað
beint inn. Mótefnin eru talin komast yfir blóðheilaþröskuld
og bindast þar A(3-mýlidi og merkja það til upptöku fyrir
örtróðsfrumur.58 Einnig hefur verið sýnt fram á góða hreinsun
á A|3-mýlidi úr miðtaugakerfi músa með því að koma einungis
fyrir Fab hluta anti-A|3 mótefna á yfirborð heila þeirra, Þetta
55