Læknaneminn - 01.04.2004, Qupperneq 56

RITGERÐ í LYFJAFRÆÐI
gefur til kynna að mótefnin stuðli að mýlidishreinsun með
fleiri aðferðum en bara gegnum Fc viðtaka örtróðsfruma, t.d.
að mótefnin hafi uppleysandi áhrif á (3-mýlidið í elliskellunum
og/eða hindri frekari myndun mýlidis.69
Nýlega birtist athyglisverð rannsókn þar sem óvirk ónæming
í erfðabreyttum músum leiddi til þess að jafnvægi milli Ab
í miðtaugakerfi og blóðvökva raskaðist. Styrkur frís A(3 í
blóðvökva var mældur í upphafi (baseíme) og músunum
svo gefið mótefni (anti-Afi). Þetta mótefni var sérstakt að
því leyti að það komst ekki yfir blóðheilaþröskuld bundið
Aþ og einungis í mjög litlu magni frítt (óbundið), sem gaf
rannsakendum möguleika á því að fylgjast með aukningu á
magni Aþ í blóðvökva. Fljótlega eftir mótefnainngjöfina hafði
styrkur frís Aþ, sem ekki var bundið mótefnum, snarlækkað
og varla merkjanlegur en styrkur Aþ bundið mótefnum hafði
hækkað gríðarlega, eða 1000-falt umfram upphaflegt gildi frís
Aþ (baseline). Þetta gaf til kynna að ákveðið magn Aþ hafi
flust úr miðtaugakerfi yfir í blóðvökva og jafnvægi milli þessara
hólfa því raskast.6''59.
Hafnar eru rannsóknir á mönnum og er niðurstaðna
beðið með eftirvæntingu. Á vormánuðum 2002 var gert hlé
á einni rannsókninni þar sem bólusett var með Aþ42 vegna
þess að hjá 5% sjúklinga kom fram bólga í miðtaugakerfi
(meningoencephalitis). Ástæða bólgunnar er ekki þekkt
en fyrstu fregnir herma að um sé að ræða T-frumu miðlaða
aukaverkum sem gæti verið óháð Aþ-mótefnunum.59 Það er
því mörgum spurningum ósvarað áður en hægt verður að
bólusetja menn gegn AS.
Secretasa hemjarar
Eins og áður hefur verið lýst gegna secretasar stóru
hlutverki í APP efnaskiptum og tveir þeirra, þ-secretasi og
y-secretasi, tengjast framleiðslu á torleysanlegum þ-peptíðum
(Aþ40 og Aþ42).27 (sjá Mynd III.)
(3-secretasa hemjarar
BACE 1 (fi-secretase APP Cleaving Enzyme 1) er himnu-
bundinn aspartat próteasi sem er nauðsynlegur fyrir myndun
torleysanlegra Aþ-peptíða. Einnig er þekktur BACE 2 aspartate
próteasi sem er með 64% einsleitni í amínósýruröð á við BACE
1. Starfsemi þeirra virðist háð röð as í APP próteininu kringum
klippistaðina þar sem flestar stökkbreytingar í APP-geninu,
sem orsaka aukningu á Aþ-peptíðum, tengjast basaröðum í
námunda við klippistaðina. Þessar stökkbreytingar auka þá
annað hvort sækni |3-secretasans í APP eða minnka sækni
a-secretasans. Ekki eru þekktar stökkbreytingar í BACE 1
geninu sem taldar eru tengjast AS.15
Þar sem Aþ-peptíð eru einnig offramleidd í óþekktum og
einstökum tilfellum (sporadic) af AS eru miklar vonir bundnar
við |:5-secretasa hemara. Smíði þeirra er þegar hafin og hafa
um 100 slíkir reynst hafa góð áhrif í erfðabreyttum músum
en langt er að bíða þangað til þeir verða komnir á markað.15
Taka verður tillit til margra þátta þegar smíði þeirra er höfð
í huga, t.d. þurfa þeir að vera mjög smágerðir og sértækir
með litlar aukaverkanir ásamt hagstæðum lyfjahvörfum
(pharmacokinetics). Þeir þurfa að vera nægjanlega fitusæknir
til þess að komast yfir blóðheilaþröskuld en samt sem áður
þannig gerðir að þeir geti staðnæmst í innanfrumubólum
og haft sín áhrif þar. Þó gæti hemjarinn hugsanlega tengst
BACE 1 í frumuhimnunni í tengslum við endurvinnslu á innan-
frumubólum. Ekki er heldur nægjanlega mikið vitað um BACE
2 sem leyfir smíði hemjara sem hemur báða secretasana.
Hugsanlegt er að BACE 2 sé ómissandi þáttur í starfsemi
frumanna og því gæti verið nauðsynlegt að smfða sértækan
BACE 1 hemjara. Það gæti hins vegar reynst vísindamönnum
erfitt.15
y-secretasa hemjarar
y-secretasi er fjölpróteina complex sem tekur þátt í
meðhöndlun á APP bæði með a-secretasa og þ-secretasa
með því að klippa himnubundna hluta APP (C83(a) og C99(fS)).
Starfsemi hans er ekki að fullu þekkt en vitað er að Presenilin
1 og 2 og nicastrin eru nauðsynleg forsenda að hann starfi
rétt. Nicastrin er gegnumhimnuprótein (single pass) sem
talið er eiga þátt í að stöðga byggingu complexins og vera
sjálfstæður tengiliður milli hvarfefna og hvarfstöðva hans.
Presenilin próteinin eru talin mynda hvarfstöð y-secretasans
og sjá klippinguna á himnubundnu hlutunum og mynda í
kjölfarið P3(a) og Ap40"42.62'63
y-secretasi tekur þátt í klippingu á fleiri gegnumhimnu-
próteinum en bara APP. Þar ber helst að nefna notch1"4 sem
eru aðalpróteinin í Notch boðleiðinni, sem gegnir hlutverki í
myndun blóðfruma og þroskun T-fruma. Hemjarar sem hafa
þvf bæði áhrif á meðhöndlun APP og Notch boðleiðina gætu
þannig orsakað bælingu á ónæmiskerfinu. Tvær mögulegar
leiðir eru til að koma í veg fyrir slíkar aukaverkanir. Annað
hvort að ysecretasa hemjarinn sé það sértækur að hann
hafi einungis áhrif á meðhöndlun APP eða að skammtur
hemjarans sé það lágur að hann hafi ekki stórvægileg áhrif
á Notch boðleiðina. Það hefur sýnt sig að það er nóg að
hemja g-secretasann að hluta til, til þess að hindra útfellingu
(3-mýlidis.27
Mörg efni, sem minnka framleiðslu á Aþ-peptíðum, voru
þekkt löngu áður en ysecretasinn fannst. Seinna kom f Ijós
að nokkur þeirra hemja sértækt ysecretasann. Skýrt hefur
verið frá því að einn af þessum sértæku hemjurum, DAPT,
framkvæmi snögga, skammtaháða lækkun á Aþ-peptíðum
bæði f heila og blóðvökva þegar gefið erfðabreyttum músum
um munn. Einn skamrntur upp á 30mg/kg lækkaði Aþ40 og
Aþ42 í heilaberki um 30%, 3 klst eftir inngjöf. Einnig kom
fram hækkun á C83 og C99 in vivo sem staðfestir að um
sé að ræða g-secretasa hemjara.11 Klfnískar rannsóknir á y-
secretasa hemjurum eru þegar hafnar og lofa góðu.64
Niðurbrot á Aþ-peptíðum
Aþ-peptíð eru framleidd í líkama okkar alla ævi og því
er niðurbrot á Aþ-peptíðum mikilvægur þáttur í að hindra
uppsöfnun þeirra. Fjölmörg ensím eru talin taka þátt í niðurbroti
56 -Læknaneminn 2004