Læknablaðið - 15.09.2003, Qupperneq 18

FRÆÐIGREINAR / HRÖRNUNARSJÚKDÓMAR í HEILA
Tafla II. Afoxun súrefnis (02) í vatn: Upptaka fjögurra rafeinda (e') (sjá texta).
1. 02 + e"-* *02' (súperoxlöanjónfríhópur)
2. 2*02" + e' [+2H+j -* 02 + H202 (súrvatn)
3. H202 +e' -* *0H (hýdroxífríhópur) + OH'; OH' (hýdroxíanjón) [+ Hj -*H20 (vatn)
4. *OH + e--»OH' (hýdroxíanjón) [+H+j-*H20 (vatn).
* framan viö súrefnisatóm merkir aö um súrefnisfríhóp sé aö ræöa.
(Aö mestu eftir Borg 1993; sjá heimildaskrá.)
felldra próteina ekki beinlínis skemmdirnar í tauga-
vefnum heldur eru þær fremur vitni um „kulnað enda-
stig”. I öðru lagi er ljóst að bilaðar oxavarnir líkam-
ans gætu skipt meginmáli við uppkomu þessara sjúk-
dóma, hvort sem þeir byrja á ungum aldri eða göml-
um. Síðastnefnda atriðið var kveikjan að rannsókn-
um okkar sem hér greinir frá. Fyrst verður þó vikið
lítillega að oxun, oxavörnum og oxavarnarensímum.
í Parkinson sjúkdómi (tafla 1) eru svokallaðar
Lewys-agrtir langoftast áberandi í frumum í svart-
sviði (1). I þessum ögnurn hafa samsafnast í mýildis-
líka myndun um tveir tugir efna, en mest er af efni
sem nefnist sýnnúklein (a-synnuclein). Sýnnúklein er
talið hafa, líkt og klofningsafurðir úr áðurnefndu for-
stigspróteini, hlutverki að gegna í taugastarfseminni.
Þegar Lewys-agnir myndast í frumum í heilaberki
koma fram einkenni heilabilunar, svokallaður Lewy
sjúkdómur (Dementia with Lewy bodies) (16).
Enn er að nefna hið eðlilega príonprótein (PrPc)
sem umformast (afformast) í príonsjúkdómum ísjúk-
legt príonprótein (PrPsc). Það safnast í mismunandi
miklum mæli í skellur í holum taugavefnum sem geta
minnt á heilaskellur við Alzheimer sjúkdóm (1). Eðli-
legt príonprótein inniheldur kopar og virðist geta bund-
ið hann og þannig meðal annars forðað skemmdum
af völdum kopars í miðtaugakerfinu. Það hefur einn-
ig oxavarnandi (antíoxídatíf) verkun (17). Athyglis-
vert er að sýnnúklein inniheldur einnig kopar. Kopar
virðist og marktækt geta hvatað útfellingu á mýildi,
sem myndast út frá forstigspróteininu eins og áður
ræðir (sjá á eftir).
Rannsóknir síðustu ára benda samt til þess að
samsöfnuð eða útfelld prótein í óstarfrænan massa í
taugavefnum séu í sjálfu sér tiltölulega lítt skaðleg.
Skaðsemin felst að öllum líkindum einkum í óveru-
legum efnabreytingum á vissum, leysanlegum starf-
rænum peptíðum eða próteinum (eða starfrænum
próteinum réttbundnum við frumuhimnur), hvort
sem þau eru klofningsafurðir úr stærri forstigspró-
teinum eða ekki, sem svo eru undanfari samsöfnunar
og útfellingar (18, 19). Við efnabreytingar þessar er
talið að súrefnisfríhópar myndist í próteinunum sem
oxi fitur (lípíða) í frumuhimnum og geri þær nteð því
lekar. Aðrir staðir í frumunum sem gætu skemmst og
haft afdrifaríkar afleiðingar eru ensím í orkukornum
(mitochondria) eða víðar og „próteinkvarnir” (pró-
teasóm) sem eyða próteinum, ekki síst afformuðum
próteinum í frumum (1,12,13). Að þessu loknu, eða
ef til vill samtímis, verði síðan samsöfnun á prótein-
sameindum og útfelling í óstarfhæfan massa. Nýlegar
rannsóknir benda sömuleiðis til þess að frumuhimn-
ur sem skemmst hafa vegna oxunar geti hvatað mynd-
un mýildis mun meira en heilar frumuhimnur (20).
Af þessum fyrirbærum má meðal annars draga
tvær ályktanir. í fyrsta lagi endurspeglar massi út-
Oxun og oxavarnarensím
Orkunám er nauðsyn öllum lífverum. I öllum æðri
lífverum fer orkunámið fram í svokölluðum orku-
kornum (mitochondria) í frumunum. Orkunám
byggist á oxun sem felur í sér hvörf (afoxun) súrefnis
úr andrúmsloftinu við orkugefandi fæðuefni. Súrefni
afoxast við það stig af stigi í vatn. Samtímis losnar
orka sem bundin er í orkuríkum fosfatsamböndum
(adenósínþrífosfat, kreatínfosfat) og eru eins og alls-
herjar hreyfanlegar orkustöðvar fyrir alla líkams-
starfsemina. Þegar súrefni afoxast tekur það í sig, stig
af stigi, neikvæða hleðslu (tekur í sig rafeindir) og
binst endanlega vetni og myndar vatn. Við þessi efna-
hvörf myndast ýmsar milliafurðir. Geta þær hæglega
skaðað frumur ef myndun þeirra er úr hófi eða um-
myndun þeirra í vatn er ekki sem skyldi og ekki gildir
það síst um taugavef (21,22).
Við ummyndun í vatn (HzO) tekur ein sameind
súrefnis (02) í sig alls fjórar rafeindir, hverja á fætur
annarri. Fyrsta afurðin er -02‘, oft nefnd súper-
oxíðanjón-fríhópur (tafla II, liður 1).
Með hugtakinu fríhópur (free radical) er átt við að
hlutaðeigandi efni hafi fengið (eða gefið frá sér)
staka rafeind. Við það verður efnishópurinn hvarf-
gjarn, „frjáls” eða „frír” til efnahvarfa í mismunandi
miklum mæli. Samtímis leitast hópurinn við að taka
til sín (eða gefa frá sér) aðra rafeind og umbreytast í
stöðugra efnasamband. Ef súrefni á í hlut, kallast frí-
hópar þess einu nafni súrefnisfríhópar (21).
Næsta skref í ummyndun súrefnis í vatn er mynd-
un súrvatns (vetnissúperoxíðs; vetnisperoxíðs),
Ht09, út frá súperoxíðanjónfríhópi, sem fyrr greinir.
Súrvatn (nafnið er dregið af því að í sameindinni er
einu súrefnisatómi fleira en í sameind vatns) er að
vísu ekki fríhópur. Það hvarfast hins vegar greiðlega
áfram í 'OH, hýdroxífríhóp, og hýdroxíanjón (OH'),
sem gengur í samband við vetni og myndar eina sam-
eind af vatni. Hýdroxífríhópurinn hvarfast svo áfram
í hýdroxíanjón, sem binst vetni og myndar aðra sam-
eind vatns (tafla II, liðir 2-4).
Af framansögðu er ljóst að vegna afoxunar á einni
sameind af súrefni myndast við eðlilegar aðstæður
tvær sameindir af vatni (tafla II). Ef truflun verður á
þessu efnaferli er aukin hætta á myndun súrefnisfrí-
hópa með eftirfarandi vefjaskemmdum sem tengst
geta uppkomu margra sjúkdóma, þar á meðal upp-
komu hrömunarsjúkdóma í miðtaugakerfinu. Til dæm-
662 Læknablaðið 2003/89