Læknaneminn - 01.04.2004, Blaðsíða 41

bólgufrumum í astmasjúklingum og miðla bólgunni sem sést
í loftvegunum (7'8). Um að ræða flókið samspil margra frumna
og boðefna (1>. Aðaleinkenni bólgunnar eru íferð virkjaðra
eitilfrumna (e. lymphocytes), mónócýta (e. monocytes) og
eósínófíla (e. eosinophiles) í undirslímu (e. submucosu),
flögnun á þekjunni, fjölgun bikarfrumna (e. goblet cells),
bandvefsmyndun undir þekjunni og bjúgur (7). Líklegt er að
barksterar geti að einhverju leyti haft áhrif á flesta þessa
þætti (4). Bandvefsmyndun undir þekjunni veldur því að veggir
loftveganna þykkna og stífna smám saman og aukning verður
í vef undirslímu, úthjúp (e. adventitia) og sléttvöðva (1)' Til að
reyna að gera sem minnst úr þessum breytingum er mikilvægt
að greina sjúkdóminn snemma og hefja viðeigandi meðferð
0)
Verkunarháttur barkstera
Barksterar eru mjög fitusæknir og við innöndun fara þeir
hratt og auðveldlega inn í frumur öndunarvegs þar sem þeir
bindast viðtaka sínum (e. glucocorticoid receptor a, GR) (4>.
GR er DNA-umritunarþáttur sem er til staðar í meira magni í
lungnaþekju og æðaþelsfrumum í berkjum en annars staðar í
líkamanum. Innan hans eru mörg svæði sem hafa hvert sína
þýðingu, m.a. bindiset fyrir sterasameindirnar, DNA bindiset og
tvö svæði sem eiga þátt í aukningu á tjáningu gena eftir að
binding við DNA hefur átt sér stað (7i9'10). GR er fosfóprótein
og getur fosfórýlering á honum breytt virkni á mismunandi hátt
háð því hvar hún verður og m.a. komið í veg fyrir að sterinn geti
bundist viðtaka sínum eða breytt eðli samskipta hans við aðra
umritunarþætti (7,9). Óvirkur er hann staðsettur í umfryminu
og er þá bundinn mörgum próteinum, m.a. hsp90, sem hylja
bindiset hans við DNA. Þegar sterarnir bindast losna próteinin
frá honum, bindiset DNA verða sýnileg, hann myndar tvenndir
• 1 Barksterasameind í blóði
i Frumuhimna
p — 1 /m- {= - K Fosfórað-GR-HSP90 Binding GR við barksterasameind
p 1 p
P . i ~~2
r ÍD Affosfórun GR og losun HSP
t • p n Tvendarmyndun

Kjamahimna
niiiiiiiii I .......................... I________________________
5‘ GRE Stýrill GR næmt gen 3'
■ ~~ r ~
Prótein
Mynd I. Atburðarás þegar barksterasameind binst viðtaka í umfrymi
og virkjar hann. GR, glucocorticoid receptor (barksteraviðtaki);
HSP, heat shock protein; P, fosfat hópur; GRE, glucocorticoid
response element. (Endurteiknað eftir heimild 10)
(e. dimers) og flyst til kjarna þar sem hann binst ákveðnum
röðum í DNA, svokölluðum glucocorticoid response elements
(GRE) sem eru á stýrilsvæðum (e. promoters) genanna
sem barksterar hafa áhrif á (sjá mynd 1) (7'9'10). GRE eru flest
jákvæð, þ.e. þegar GR binst þeim verður aukning á tjáningu
genanna sem þau tengjast, en örfá neikvæð GRE hafa fundist
(7.10)
Dæmi um gen með jákvæð GRE eru gen nokkurra próteina
sem minnkabólgu, m.a. IL-1 viðtaka antagónisti (e. antagonist)
(IL-1Ra) og IL-1 viðtaki II (IL-1RII). IL-1 er til í tveimur
formum, IL-1a og IL-1 (3, og er IL-1|3 framleitt í meira magni
í líkamanum. Það getur bundist tveimur tegundum viðtaka,
IL-1RI og II en einungis I miðlar bólguáhrifum þess. Aukin
tjáning og losun á IL-1 Rll blokkar IL-1 þ sem gæti annars verið
að miðla bólguáhrifum. Meðal annars á þennan háft minnka
barksterar áhrif IL-1 (3 til bólgumyndunar (7). Binding annarra
umritunarþátta á svæði nálægt GRE getur haft áhrif á getu GR
til að minnka eða auka tjáningu gena (7).
Tenging GR og GRE breytir næmi skerðiensímsins DNAsal.
Möguleg afleiðing þessa gæti verið breyting á staðsetningu
DNA þráða gagnvart hvor öðrum og DNA bindandi próteinum.
Við þetta gætu áður huldir staðir verið sýndir og aðrir
umritunarþættir bundist DNA. Á þennan hátt gætu sterarnir
haft frekari áhrif á genatjáningu. GR og aðrir umritunarþættir,
t.d. NF-kB og AP-1 (8), verka með CREB-bindandi próteini (e.
CREB binding protein, CBP), p300 og fleiri kóaktívatorum
(e. coactivator) til að auka staðbundna histón acetýleringu,
en hún verður til þess að vinda DNA ofan af histónunum og
auðvelda þannig umritun (78'10),
Prátt fyrir ofangreind áhrif barkstera í að auka eða minnka
umritun ýmissa gena eru aðalbólgueyðandi áhrif þeirra óbein
og felast í bindingu við aðra umritunarþætti sem örva tjáningu
á bólgu- og ónæmistengdum genum, t.d. NF-kB og AP-1
(7’10). NF-kB (e. nuclear factor kappa B) er umritunarþáttur
sem hefur mikið hlutverk í tjáningu próteina sem taka þátt í
bólguferlinu. I óvirkjuðum frumum er NF-kB bundið IkB sem
er hamlandi prótein, en af því er ísoformið kB-a algengast.
Binding bólgumiðla, td. IL-1þ og TNF-a, á viðtaka sína í
frumuhimunni kemur af stað boðum sem enda með því að
IkB fosfórast og DNA bindandi svæði á NF-kB koma í Ijós
og það flyst til kjarnans, á líkan hátt og lýst var hér að ofan
fyrir GR. Þar örvar það tjáningu margra próteina sem tengjast
bólgusvarinu en einnig kB-a. Er því á ferðinni neikvæð reglun
(e. regulation) og dregur fljótt úr áhrifum virkjunarinnar (7'10).
Tilgátur hafa verið á lofti um að barksterar hefðu áhrif á NF-
kB með því að örva myndun á kB-a (2) en þessi verkun hefur
aðeins verið sönnuð í ákveðnum T-frumulínum og á sér til
dæmis ekki stað í nýrnafrumum (7'9). AP-1 (e. activator protein
1) er umritunar-þáttur sem reglar einnig mörg gen sem tjáfyrir
próteinum sem taka þátt í bólguferlinu og er tjáður ímiklu magni
í frumum öndunarþekjunnar í astmasjúklingum. Talið er að AP-
1 og NF-kB og án efafleiri prótein stýri bólguferlinu saman og
magni hvort annað í virkni við framleiðslu á frumuboðum sem
eru bólguhvetjandi (e. pro-inflammatory cytokines). Á þennan
ai