Læknaneminn - 01.04.2004, Page 42

RITGERÐ í LYFJAFRÆÐI
hátt tala mismunandi innanfrumuboðkerfi saman og hefur
þetta áhrif á genatjáningu (7>.
GR getur meðal annars myndað tengsl við CBP og NF-kB.
Talið er að eínhverjir hjálparþættir (e. cofactors) geti verið
með í þessum flóka eða samsvarandi flóka GR og annarra
umritunarþátta og eiga þeir þá ef til vill þátt í hömlun á virkní
umritunarþáttanna (8). Á þennan hátt er líklegt að GR minnki
bindigetu eða virkni þessara þátta og eru ýmsar tilgátur um
hvernig þessu er háttað. Mögulegt er að GR hamli Janus kínasa
(JAK) boðleið, sem tekur þátt í virkjun AP-1, (7) eða minnki
getu CBP til að framkvæma acetýleringu og hamli þannig
verkun NF-kB (8). Sem dæmi um áhrif barkstera á þennan
óbeina hátt má nefna rannsókn á breytingum á framleiðslu IL-
10 við gjöf barkstera. IL-10 vinnur gegn bólgu og finnst minna
af því í astmasjúklingum en öðrum. Við gjöf barkstera eykst
magn IL-10. Vítað er að aðrir frumuboðar sem hafa andstæða
verkun við IL-10, þ.e. eru undanfarar bólgu, hamla losun þess.
Minnkun á framleiðslu þessara frumuboða við gjöf stera er
þá líklega ástæða þess að aukning verður á IL-10 fremur en
bein binding GR við GRE á IL-10 geninu (1 1). Ef til vill verður
mögulegt íframtíðinni að framleiða bólgueyðandi lyf sem hafa
þessa umritunarþætti sem skotmark.
Áhrif barkstera á þætti í meingerð astma
Barksterar eru einstakir meðal astmalyfja í því tilliti að þeir
minnka loftvegabólguna og minnka virkni bandvefsfrumna í
myndun kollagens og tenascíns (e. tenascin), en þessi efni
eru tengd bandvefsmynduninni íveggjum loftveganna (2'6). Iferð
bólgu-frumna í vefinn, m.a. eitílfrumna, mastfrumna, eósínofíla,
basófila (e. basophites) og átfrumna (e. macrophage),
minnkar þar sem sterarnir hamla framleiðslu viðloðunarþátta
og þar með viðloðun frumnanna við æðar(4,6). Einnig minnkar
virkni sumra þessara frumutegunda (6). Önnur ástæða
minnkandí íferðar frumnanna er aukning framleiðslu átfrumna
á lipókortíni en það hemur framleiðslu á leukótríenunum LTB4,
LTC4 og LTD4 sem laða að sér og virkja bólgufrumur(2>. Með
minnkandi bólgu dregur úr berkjuauðreitni við ýmsum áreitum,
t.d. ofnæmisvökum og áreynslu. Þessi áhrif koma fram á bæði
snemm- og síðkomnu svari við áreiti í astma (4).
Sterarnir hamla einnig myndun bólgufrumna á mörgum
boðefnum og má sjá yfirlit um þau ásamt fleiri þáttum sem
sterarnir hafa áhrif á í töflu I. Talið er að sterarnir dragi einnig
úr áhrifum boðefnanna með því að hamla myndun á viðtökum
þeirra, t.d. viðtaka fyrir IL-2 (7). Hamlandi áhrif steranna á
myndun IL-2 hafa neikvæð áhrif á fjölgun T-hjálparfrumna,
enda IL-2 mikilvægt í sérhæfingu og fjölgun T-hjálparfrumna
(6). Minnkun á myndun IL-3 sem stýrir þroska mastfrumna
skýrir af hverju langtímasterameðferð dregur smám saman
úr snemmbúnu svari við ofnæmisvökum í astma og minnkar
líkur á áreynsluastma, þar sem mastfrumur hafa hlutverki
að gegna í þessum þáttum m.a. með því að losa histamín (2).
Barksterar minnka einnig myndun á IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,
Prótein Hlutverk Ákrif stera
B-2 adrenergur viðtaki * Aukin framleiðsla
Endonucleasar Eiga þátt í stýrðum frumudauða eitilfrumna og eósínófíla Aukin framleiðsla
IL-1RII Viðtaki fyrir IL-1 sem miðlar ekki bólguáhrifum Aukin framleiðsla
IL-1 ffrl. frumuboða af T-fr, tþroskun B-fr. Minnkuð framleiðsla
IL-2 tvöxtur og þroskun T-frumna, eósínófília Minnkuð framleiðsla
IL-3 Eósfnófflia, tblóðmyndandi fr. Minnkuð framleiðsla
IL-4 tvöxtur eósínófíla, tTh2, |Th1, tlgE, tB-frumur Minnkuð framleiðsla
IL-5 t eósfnófílar á margan hátt, tTh2, berkjuauðreitni Minnkuð framleiðsla
IL-6 tþroskun B-frumna, hömlun LPS, flL-1, tTNF-a Minnkuð framleiðsla
IL-8 tmigration neútrófíla (e. neutrophiles) til æðaþels en minnkuð viðloðun Minnkuð framleiðsla
IL-10 Hamlandi áhrif á mörg boðefni sem stuðla að bólgu Aukin framleiðsla”
IL-11 Svipað og áhrif IL-6 Minnkuð framleiðsla
IL-13 tB-frumur, virkjar eósínóffla, flgE, jlL-1, J,TNF-a Minnkuð framleiðsla
TNF-a Virkjar æðaþel, eykur gegndræpi o.fl. Minnkuð framleiðsla
GM-CSF Virkjar og eykur vöxt granúlócýta (e. granulocytes) og átfrumna (e. macrophage) Minnkuð framleiðsla
RANTES Flakkboði fyrir ýmsar bólgufrumur, m.a. T-hjálparfr. Minnkuð framleiðsla
Eotaxin Flakkboði fyrir eósfnófíla og fleiri frumur Minnkuð framleiðsla
iNOS Framleiðir NO sem er æðavíkkandi Minnkuð framleiðsla
COX-2 Ensím sem á þátt í myndun leukotríena Minnkuð framleiðsla
cPLA2 Ensím sem á þátt í myndun prostglandína Minnkuð framleiðsla
ICAM-1 Viðloðunarsameind Minnkuð framleiðsla
VCAM-1 Viðloðunarsameind Minnkuð framleiðsla
IL-2R Viðtaki fyrir IL-2 Minnkuð framleiðsla
*Magn hans eykst við notkun barkstera og hefur það áhrif á lyfhrif p-2 adrenvirkra lyfja(2,6)
"Ath. óbein áhrif vegna minnkaðrar framleiðslu á öðrum frumuboðum <n)
Tafla /.: Sýnir prótein sem barksterar hafa áhrif á og hlutverk þeirra. Unnin upp úr heimildum ’'2'6'7'11,12,13
42 Læknaneminn 2004