Læknaneminn - 01.04.2004, Síða 52

RITGERÐ I LYFJAFRÆÐI.
á frumuhimnunni en einnig að einhverju leyti í seytibólum
(secretory vesicles) innan frumunnar.8'1' Að öðrum kosti
er APP klofið í innanfrumubólum (endosoman vesicles) af
(3-secretasa og myndast þá leysanlegur hluti (sAPPþ) eins
og áður en þegar himnubundni hlutinn (C99) er klofinn í
framhaldinu af g-secretasa myndast síður leysanleg Aþ-peptíð
(A|340 og Aþ42) sem hafa tilhneigingu til að mynda þráðlur
og safnast fyrir.8’11 Þekktar eru sjö stökkbreytingar í APP-
geninu (ættlægar) og eru þær taldar orsaka um 1% af öllum
snemmkomnun tilfellum sjúkdómsins.3 Pessar stökkbreytingar
eru taldar orsaka offramleiðslu á Aþ-petíðum með því að auka
þá annað hvort sækni |3-secretasans í APP eða minnka sækni
a-secretasans.815 Báðar þessar leiðir eiga sér stað undir
venjulegum kringumstæðum, og því er talið að einstök tilfelli
(sporadic) sjúkdómsins orsakist af bilunum í þáttum sem hafa
áhrif á hreinsun eða niðurbrot á Aþ-peptíðum.8
Presenilin 1 og 2 eru gegnumhimnu prótein í himnu Golgi-
kerfis og frymisnetsins (ER) og þýdd af samnefndum genum
á litningum 14 og 1.3,16 Þau eru talin gegna lykilhlutverki í g-
secretasa complexinum sem tekur þátt íað kljúfa himnubundna
hluta APP (C83a og C99þ) í p3 (a-secretasa leiðin), og A(342
og A|340 ((3-secretasa leiðin). Rannsóknir hafa ennfremur
sýnt fram á að sjúklingar, dýramódel og frumuræktanir með
stökkbreytingu í presenilin genum hafa meiri tilhneigingu til
að mynda A|342, sem hefur þann eiginleika, umfram A(340, að
mynda auðveldlega samsöfn og í framhaldinu elliskellur.11
Þekktar eru fleiri en 50 stökkbreytingar í þessum genum
og eru þær taldar orsaka framsæknasta form sjúkdómsins
með birtingu alveg niður á táningsaldur og um 50% allra
snemmkominna tilfella.16'17
Fjórða genið sem tengt hefur verið við AS, apolipoprotein
E, er að finna á litningi 19q og er talið tengjast síðkominni
birtingu sjúkdómsins.18 Engar stökkbreytingar eru þekktar
í geninu en talið er að ein af þremur samsætum þess, e4,
auki mjög líkurnar á því að sjúkdómurinn komi fram. Þeir
einstaklingar sem eru arfhreinir fyrir samsætunni eru taldir
fá sjúkdóminn 10-20 árum fyrr18 (4-10 föld áhætta19) en
þeir sem eru með e2 eða e3 samsætuna og þeir sem eru
arfblendnir 5 til 10 árum fyrr3 (2-5 föld áhætta19).
Apolipoprotein E er að mestu framleitt í stjarnfrumum og
tekur þátt í að flytja kólesteról inn í taugafrumur via LDL-
viðtaka (Low Density Lipo-protein) þar sem það tekur þátt
í myndun elliskella og taugatrefjaflækja.18,20 Þrátt fyrir að
apolipoprotein e4 sé mikilvægur áhættuþáttur fyrir AS þá er
hann hvorki nauðsynlegur fyrir þróun sjúkdómsins né sér-
tækur fyrir hann.3’11
Ýmsar kenningar hafa verið settar fram um hvaða þættir
marki upphaf meingerðar AS, sérstaklega í þeim tilfellum þar
sem sjúkdómurinn gengur ekki í erfðir. Nefndir hafa verið
til sögunnar þættir eins og bólgumiðlar, oxunarálag (frjálsir
radikalar)21, kólesteról22 og blóðþrýstingur.23 Einnig hafa verið
færð rök fyrir því að flokka eigi AS sem æðasjúkdóm og
meðhöndla samkvæmt því, sökum þess hve margir þættir
(t.d. æðakölkun og blóðflæði um heila) eru sameiginlegir
æðavitglöpum (vascuiar dementia)?A Einnig stendur yfir
víðtæk leit að áhættugenum þar sem einstök tilfelli stökkbreyt-
inga eru talin orsaka aukna framleiðslu á A(3-peptíðum.25 Sú
kenning um meingerð AS, sem flestar rannsóknir styðja,
beinist að efnaskiptum APP og skemmandi áhrifum (3-amyloid
þráðla (amyloid cascade theory). Kenningin verður þó ekki
sönnuð fyrr en sýnt hefur verið fram á að þættir sem hemja
framleiðslu á APP komi í veg fyrir birtingu sjúkdómsins.11
Meðferð
Þau lyf sem notuð eru gegn AS í dag, asetýlkólínesterasa
hemjarar (AchE-l) og NMDA-antagonistar, hafa einvörðungu
áhrif á einkenni sjúkdómsins en ekki þróun meingerðar
hans. Með nýrri þekkingu á meingerð sjúkdómsins hefur
kraftur rannsókna beinst að því hvernig koma megi í veg fyrir
sjúkdóminn eða a.m.k. tefja birtingu hans um nokkur ár og
jafnvel áratugi. Um er að ræða rannsóknir á (1) almennum
taugaverndandi miðlum s.s. andoxunarefnum og bólgueyðandi
lyfjum (NSAID's) (2) lyfjum sem hafa áhrif á áhættuþætti
(kólesteról og tíðahvörf) s.s. kólesteróllækkandi lyf og estrógen
(3) sértækri lyfjaþróun sem beinist að efnaskiptum APP og
skemmandi áhrifum A|3-þráðla.
Mat á gagnsemi meðferðar
Til þess að hægt sé að meta árangur meðferðar verða að
vera til staðar greiningarskilyrði (criteria) fyrir sjúkdóminn og
einhver mælikvarði á árangur hennar. Þar sem ekki er hægt
að greina AS ákveðið fyrr en við krufningu, hafa verið þróuð
greiningarskilyrði fyrir sjúkdóminn sem fela í sér klínískt mat á
einkennum sjúklings (sjá Töflu I).26 Einnig eru að ryðja sér til
rúms myndrænar aðferðir s.s. PET-scan (Positron Emission
Tomatography) og MRI (Magnetic Resonance Imaging) til
greiningar á sjúkdómnum. Saman eru þessar aðferðir taldar
hafa allt að 90% forspárgildi í greiningu á AS.27
Margir kvarðar hafa verið smíðaðir til að meta árangur
meðferðar. Alzheimer's DiseaseAssessmentScale, Cognitive
Subscale (ADAS-cog) er 11 atriða kvarði á minni, áttun,
athygli, rökhugsun, málnotkun og hreyfigetu sem matvæla- og
lyfjastofnun Bandaríkjanna mælir með að sé notaður í öllum
klínískum rannsóknum á nýjum lyfjum gegn sjúkdómnum.
Lyf telst einungis hafa góða verkun ef einstaklingar sem eru
að nota lyfið sýna marktæka lækkun í skori á kvarðanum
borið saman við þá sem taka lyfleysu. 26 MMSE (Mini Mental
Status Examination) er annar kvarði sem hentugur til að meta
alvarleika vitglapa og árangur meðferðar og er mikið notaður
meðal heilbrigðisstarfsfólks.
Lyf gegn Alzheimer - einkennameðferð
Fjögur lyf eru á markaði í dag gegn AS. Þrjú þeirra eru
AchE-hemjarar; donepezil (Aricepf'), riva-stigmín (Exelon®)
og galantamín (Reminyl®ý12 og eitt er antagonisti á NMDA
viðtaka; memantín (Ebixa®)28
52-Læknaneminn 2004