Læknaneminn - 01.04.2004, Side 57

á A(3 og eru aldurstengdarbreytíngar íþessum niðurbrotsferlum
taldar vera einn orsakavaldurinn í uppsöfnun Aþ-peptíða. Sýnt
hefur verið fram á tengsl nokkurra málmpróteinasa í niðurbroti
á A|3-peptíðum.62 Neprilysin, sem er zink málmpróteinasi virðist
vera mikilvægt ensím í þessu niðurbrotsferli þar sem sýnt
hefur verið fram á að útfelling Aþ-peptíða er í öfugu hlutfalli
við magn neprilysins í heila.65 Fleiri ensím hafa verið nefnd
til sögunnar s.s. insulin degrading enzyme (IDE), endothelin
converting enzyme 1 (ECE-1), angiotensin converting enzyme
(ACE) en frekari rannsókna er þörf til að sýna fram á hlutverk
þeirra í niðurbroti á A|3-peptíðum.62
Af þeim rannsóknum sem gerðar hafa verið má draga þær
ályktanir að niðurbrot á Aþ-peptíðum sé stöðugt ferli sem eígi
sér bæði innan frumu og utan hennar og ekkert eitt ensím sér
um niðurbrotið á öllum þessum stöðum. Hraði niðurbrotsíns
er mismunandi eftir svæðum innan heilans og líklega háður
staðbundnum peptíðösum og hversu mikið A|3-peptíðin hafa
fjölliðast.66
Hér felast meðferðarmöguleikar í því að örva þessi
níðurbrotsensím á upphafsstigum sjúkdómsins án þess þó að
hafa áhrif á aðra niðurbrotsferla innan líkamans. Rannsóknír á
þessu eru á frumstigi og niðurstaðna ekki að vænta í bráð.
Uppleysing á Aji-mýlidi
Þegar magn Ap-peptíða í heila fer yfir ákveðinn þröskuld
taka þau að raða sér í þráðlur og falla út sem mýlidí. Þeir þættir
sem stuðla að myndun þráðla eru ekki að fullu þekktir en það
þykir Ijóst að með því að hafa áhrif á þessa þætti er hægt að
hafa áhrif á þróun AS. Sýnt hefur verið fram á að A|3 binst Cu
(Kopar) og Zn (Zink) in vitro sem örvar samsöfnun peptíðanna
og eykur taugaskemmandi áhrif þeirra.62 Nýleg rannsókn sýnir
að efni sem safna þessum málmum saman (metal chelators)
hafi jákvæð áhrif á uppleysingu mýlidisskella í músum. Mýs
meðhöndlaðar með clioquinol, sem er sýklalyf sem bindur Cu
og kemst yfir blóðheilaþröskuld, sýna umtalsverða lækkun á
útfellingu A(3 og almennt bætta heilsu með engum alvarlegum
aukaverkunum. Clioquínol var tekið af markaði í kringum 1970
vegna tengsla við mýelínskemmdir kringum sjóntaug sem
taldar voru orsakast af B-12 vítamín skorti sem fylgir notkun
lyfsins. Nú er talið að koma megi í veg fyrir þessa aukverkun
með því að gefa B-12 samhliða lyfinu og eru þegar hafnar
klínískar rannsóknir á lyfinu hjá Alzheimer sjúklingum.67
Lokaorð
Ekki er lengra en 10 ár síðan að lyfjaþróun gegn AS komst
á fullt skrið. í Ijósi nýrrar þekkingar á meingerð sjúkdómsins
hafa rannsakendur beint spjótum sínum að efnaskiptum APP
og eiginleikum Af5-peptíða sem skotmörk fyrir þróun nýrra
lyfja og tæpt hefur verið á flestum þeirra í þessari rítgerð.
Ég hef hinsvegar lítið fjallað um þátt tau í meingerð AS og
lyf sem ætlað er að hemja myndun taugatrefjaflækja, á þeim
forsendum að langflestar rannsóknir styðja þá kenningu að
Aþ sé meginorsakavaldurinn í meingerð sjúkdómsins og m.a. í
myndun sjálfra taugatrefjaflækjanna.68
í framtíðinni má leiða að því líkur, að á miðjum aldri geti fólk
farið í áhættumat (1) sem myndi fela í sér mat á ættlægni
sjúkdómsins og öðrum erfðafræðilegum áhættuþáttum (2)
heilaskönnun í sérstöku A($-greíningartæki (t.d. litun með
geislavirkum ísótópum) sem væri ætlað greina formýlidisskellur
áður en þær valda einkennum og (3) mælingu á A($42 í blóð- og
mænuvökva. í framhaldinu gæti fólk fengið sérsniðna meðferð
m.t.t. áhættu á að fá sjúkdóminn. Langur vegur er þó þangað
til þetta verður að veruleika.
Á íslandi er starfrækt Félag aðstandenda Alzheimerssjúklinga
og annarra minnissjúkra (FAAS) sem hefur það að markmiði
að gæta hagsmuna skjólstæðinga sinna, efla samheldni
og samvinnu aðstandenda m.a. með fræðslufundum og
útgáfustarfsemi. Félagíð er með skrifstofu að Austurbrún 31,
104 Rvk oq heldur úti vefsíðu www.alzheimer.is
Heimildir (Footnotes)
1 Nýyrði; Þýðingu á cortex entorhínalis er ekki að finna í Nomina Anatomica né
Nomina Histolytica
(Endnotes)
1. Evans DA, Funkenstein HH, Albert MS, et al. Prevalence of Alzheimer's disease
in a community population of older persons; higher than previously reported. JAMA
1989; 262: 2551-2556.
2. Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA, et al. Age-specific incidence of Alzheimer's
disease in a community population. JAMA 1995; 273:1354-1359.
3. Martin JB. Molecular basis of the neurodegenerative disorders. NEJM 1999,
340:1970-1980.
3. Price DL, Sisodia SS. Mutant genes in familial Alzheimer's disease and
transgenic models. Annu Rev Neurosci 1998;21:479-505
4. Hannes Blöndal. Taugameinafræði - lesefni fyrir læknanema. 1998
5. Davies P, Maloney AJ. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s
disease. Lancet 1976; 2:1403
6. Moller HJ. Reappraising neurotransmitter-based strategies. Eur. Neuro-
psychopharmacol 1999; 9:S53-59
7. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, Robbins Basic Pathology 7th ed. 2003. bls
841-843. Saunders, Philadelphia.
8. Url: http'Jíiviviv.doktor.is/gæin/efni/grein.asp?id_greir—1978&ílokkur= 1 &first-
letter=A (Engin höf. skráður fyrir texta)
9. Dickson DW, Crystal HA, Bevona C, Honer W, Vincent I, Davies P. Correlations
ofsynaptic and pathological markers with cognition of the elderly. Neurobiol. Aging
1995; 16:285-98
10. Selkoe, D. J., Schenk, D. Alzheimer's disease: Molecular Understanding Predicts
Amyloid-Based Therapeutics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 2003; 43: 545-584,
11. Irizarry MC, Hyman BT, Alzheimer disease therapeutics. Journal of
Neuropathology and experimental neurology 2001; 60:923-929.
12. NIA:Progress Report on Alzheimer's Disease 1997. National Institutes of
Aging, National Institutes of Health, 1997.
13. Combarros O, Alvarez-Arcaya A, Sanchez-Guerra M, Infante J, Berciano J.
Candidate gene association studies in sporadic Alzheimer’s disease. Dement
Geriatr Cogn Disord 2002; 14(1 ):41 -54.
14. Vassar R. b-Secretase (BACE) as a drug target for alzheimer’s disease. Adv
Drug Deliv Rev 2002 Dec 7; 54(12):1589-602.
15. Haass C, Steiner H. Alzheimer disease gamma-secretase: a complex story of
GxGD-type presenilin proteases. Trends Cell Biol 2002 Dec; 12(12):556-62.
16. Fraser PE, Yu G, Levesque G, et al. Molecular genetics of the presenilins in
Alzheimer's disease. In: Younkin SG, Tanzi RE, Christen Y, eds. Presenilins and
Alzheimer's disease. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 1998:1-10.
17. Goméz-lsla T, Rebeck GW, Irizarry MC, Greenberg SM, Hyman BT. Apolipoprotein
E and Alzheimer’s disease. In: Growdon JH, Rossor MN, eds. The dementias.
Vol. 19 of Blue books of practical neurology. Boston: Butterworth-Heinemann,
1998:171-87.
18. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein.
Annu. Rev. Genomics Hum. Genet 2000; 1:507-37
19. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al, Effects of age, sex, and ethnicity on the
association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-
analysis. JAMA 1997; 278:1349-1356.
20. Prasad, K. N., Cole, W. C., Prasad, K. C. Risk Factors for Alzheimer’s Disease:
Role of Multiple Antioxidants, Non-Steroidal Anti-inflammatory and Cholinergic
Agents Alone or in Combination in Prevention and Treatment. J Am Coll Nutr
2002; 21: 506-522
21. Yanagisawa K, Matsuzaki K. Cholesterol-dependent aggregation of amyloid
beta-protein. Ann N Y Acad Sci 2002 Nov; 977:384-6.
57