Læknablaðið : fylgirit - 01.09.1993, Blaðsíða 25

LÆKNABLAÐIÐ/FYLGIRIT 24
23
FOUR NOVEL MUTATIONS IN THE VITAMIN
D RECEPTOR GENE OF PATIENTS WITH E 12
HEREDITARY VITAMIN D RESISTANT
RICKETS.
Kristleifur Kristiánssoni. A. R. RutL M, Hewison.2
R.E. WalkerZ. J.L.H. O'Riordan2. M. HughesL Baylor
College of MedicineL Houston Texas and The Middlesex
Hospital, London, U.KL
Hereditary Vitamin D Resistant Rickets (HVDRR) is an
autosomal recessive disorder characterized by severe bone
demineralization, total alopecia and elevated levels of 1,25-
dihydroxyvitamin D. The vitamin D receptor (VDR) is a
member of the steroid/thyroid family of nuclear gene trans-
acting factors, and mutations in this receptor cause tissue
resistance to the hormone in HVDRR.
Total RNA was isolated from skin fibroblasts of
five unrelated pauents followed by RT-PCR. Automated
DNA sequencing was performed on the PCR products
obtained from two separate reactions to exclude Taq
polymerase and sequencing errors. In two patients unique
missense mutatíons were found in the alpha helical portion
between the zinc fingers of the DNA binding domain. In
one patient an A(124)->G substítution resulted in the
amino acid change of Lys to Glu (K42G) and, in another a
T(130)->G was identified which converts Phe to He
(F44I). The former of these likely impairs base contact in
the VDR-response element, while the latter disrupts the
hydrophobic core of the alpha helix between the zinc
fingers. A third patient was found to have an ochre
mutation in VDR exon 4 at nucleotide position 445
(GAG ->TAG resulting in a translation stop at amino acid
149 (Q149X). In the fourth patient a unique missense
mutationat base 812(CGC->CTC) in the steroid binding
domain was identified, which alters positively charged
hydrophilic residue, Arg(271), to a nonpolar hydrophobic
residue (Leu). This represents the first missense mutation
described in the steroid binding domain of VDR. In a fifth
patient whose parents were not consanguineous, no
mutation was found. The molecular defect in this family
may reside in posttranslational modification of VDR or in a
separate nuclear factor involved in the activation of vitamin
D responsive genes.
Each of these patient mutations was confirmed as
causative for this disease by cotransfection of the mutant
cDNA with a reporter plasmid into CV-1 receptor negative
cells. The DNA and ligand binding characteristics of the
mutant receptor was biochemically analyzed, and the
functional interaction of the protein with its hormone
response element was studied. These findings provide
new structure function information for this gene regulatory
protein.
E 13
BEINÞÉTTNLMÆLINGAR í ÍSLENSKUM
STÚLKUM; SAMANBURÐUR VIÐ KALKINNTÖKU
OG VÖÐVASTYRK
Jón Örvar Krlstinsson, ömólfur Valdimarsson,
Laufey Steingrímsdóttir, Gunnar Sigurðsson.
Lyflækningadeild Borgarspítalans og læknadeild
Háskóla íslands
Tilgangur þessarar rannsóknar var að athuga hvort
kalkinntaka hjá unglingsstúlkum hefði áhrif á
beinþéttni þeirra. Einnig könnuðum við samband
beinþéttni við aðra líkamlega þætti s.s. gripstyrk,
hæð, þyngd og tímalengd frá upphafi tíða.
162 stúlkur á 13. og 15. aldursári tóku þátt f
rannsókninni. Mælt var magn steinefna (BMC) á
afmörkuðu svæði i báðum framhandleggjum með
SPA mæliaðferð (singlephoton absorptiometry;
I125 geislagjafi). Beinþéttni (BMD) var siðan
útreiknuð út frá BMC og flatarmáli svæðisins. Hæð
og þyngd var mæld og vöðvastyrkur (gripstyrkur)
í báðum framhandleggjum var mældur með
gripstyrksmæli (dynamometer). Upplýsingar
varðandi kalkinntöku fengust bæði með
tíðnispumingum varðandi neyslu á mjólk og
mjólkurafurðum og sólarhringsupprifjun.
Stúlkurnar voru einnig spurðar um aldur við
upphaf tlða, íþróttaiðkun og aðra hreyfingu.
Fylgni var milli kalkinntöku og beinþéttni
(r-0,24-0,26; p<0,05) i eldri aldurshópnum, eftir
að tekið hafði verið mið af tímalengd, frá upphafi
tiða og þyngd. Þessum hópi var skipt i þrennt
með tilliti til kalkneyslu. Fylgnistuðlamir í þeim
hópi sem neytti minnst af kalki voru mun hærri
(r-0,44; p<0,05) en í hinum tveimur hópunum
(r-0,08-0,16; ómarktækt). Jákvæð fylgni var milli
gripstyrks og beinþéttni og skýrði gripstyrkurinn
allt að 16,8% af breytileikanum í beinþéttninni
(BMD) og allt að 38,4% af breytileikanum í magni
steinefna (BMC).
Þegar á heildina er litið virðist kalkinntaka í
þessum hópi vera nægileg. Sumar stúlkumar
neyta samt sem áður minna en 1000 mg á dag og
líklegt verður að teljast að það leiði tii minni
beinstyrks siðar á ævinni. Niðurstöður þessarar
rannsóknar samræmast því að einhvers konar
mettunaráhrif séu til staðar en frekari rannsókna
með stærra úrtaki er þörf til staðfestingar. Til þess
að styrkur beina verði eins mikill og erfðirnar
mögulega gera ráð fyrir virðist nægileg kalkneysla
og líkamsáreynsla vera nauðsynleg.