Læknablaðið - 01.09.2015, Blaðsíða 41

U M F J Ö l l U n O G G R E i n a R
LÆKNAblaðið 2015/101 429
Eðlilegt bilmat á HR (95% öryggismörk) er því annaðhvort

eða

þar sem x1 og x2 er mældur fjöldi á svæði 1 og 2.
Dæmi: Ef HR=1 og svæði 2 er 10 sinnum fjölmennara en svæði
1 og mæld eru 10 tilfelli á svæði 1 og 100 tilfelli á svæði 2 eru
sennileg öryggismörk samkvæmt jöfnu, (1) (0,35; 1,65) og (0,52;
1,91) samkvæmt jöfnu (2). Jafna (1) hefur þann eiginleika að neðri
endi öryggisbilsins getur verið neikvæður og þess vegna er hún
minna notuð. Báðar jöfnurnar eru í eðli sínu (bjartsýnar) nálganir
og gefa mjög svipuð bil ef til dæmis λ1 er af stærðargráðunni 100
og λ2 af stærðargráðunni 1000.
Í talningargögnum verður að gera ráð fyrir að til staðar sé ein-
hvers konar ofdreifni (OD: overdispersion). Það er að breytileikinn
er meiri en samkvæmt Poisson-dreifingunni. Það er því eðlilegt
að gera ráð fyrir að öryggismörkin séu að minnsta kosti til dæmis
20-40% breiðari. Hreint Poisson-líkan gefur því bjartsýnasta
mögulega mat á nákvæmni. Ef leiðrétta þarf (til dæmis með Cox-
aðhvarfsgreiningu) fyrir truflandi breytum, aldri, búsetu, má
reikna með að slíkt kosti eitthvað í nákvæmni.
Greinin um háhitasvæðin3 sýnir nokkrar töflur þar sem upp-
gefið er HR og tilheyrandi öryggisbil. Til dæmis er í töflu III í
greininni sagt að mælst hafi 5 tilfelli af briskrabbameini í jarð-
hitasvæði og að HR sé 2,52 miðað við viðmiðunarsvæði, sem í
greininni er kallað warm-reference area. Viðmiðunarsvæðið er um
það bil 30 sinnum stærra (667.069/18.181). Hér eru tölurnar 667.069
og 18.181 fjöldi mannára sem samantektin3 grundvallast á. Af
þessu má ætla að metinn væntanlegur fjöldi tilfella á viðmið-
unarsvæði sé 59,5. Ef þessar stærðir eru settar inn í jöfnu (2) fæst
nákvæmlega sama bil og í greininni um háhitasvæðið:3

samkvæmt jöfnu (1) fæst bilið (0,22; 4,8). Öryggisbilin í greininni3
virðast reiknuð með jöfnu (2) eða einhverri mjög líkri aðferð.
Ef 20 95% öryggisbil eru reiknuð (gefið að tölfræðilegt líkan sé
rétt) má reikna með að um það bil eitt þeirra innihaldi ekki sanna
gildið. Í töflunum eru rúmlega 20 bil reiknuð og feitletruð tvö til
þrjú sem ekki innihalda HR=1 og gefið í skyn að það sé vísbend-
ing um að jarðhiti sé áhættuþáttur fyrir krabbamein.
Hér ber að varast að það sem listað er í töflunum er OS.
Óhjákvæmilega er eitt gildið stærst. Ef Z1, … , Z20 eru 20 óháðar
staðlaðar normal breytur er væntanlegt hámarksgildi E(max(Z1,
… , Z20)), um það bil 1,86 og tilheyrandi staðalfrávik 0,7.
Ef HR=1 og svæði eitt er það fámennt að að væntanleg tilfelli
þar eru 5, og 150 á svæði tvö, er metið log(HR)/√1/5 + 1/150 um
það bil normaldreift með meðaltal 0 og staðalfrávik 1. Því er
væntanlegt stærsta log(HR)(meðal 20) um það bil 1,86 √1/5 + 1/150.
Með því að nota að væntanlegt gildi log-normaldreifingar er
exp(μ + 1/2σ2), mætti áætla að væntanlegt gildi stærsta HR-gildis-
ins meðal 20 krabbameina sem öll hafa HR=1, sé af stærðargráð-
unni 2,5. Sum krabbameinin í töflu III hafa greinilega væntanlega
tíðni sem er minni en 5 á jarðhitasvæðunum.
Ef briskrabbamein í töflu III í greininni3 er skoðað má áætla að
væntanlegt gildi á fámenna jarðhitasvæðinu sé tæplega 2 (5/2,52).
Ljóst er að ef 20 slík krabbamein eru skoðuð er eðlilegt að stærsta
HR-gildi sé enn stærra. Reiknað HR=1 er alls ekki eðlilegur við-
miðunarpunktur í rannsóknum sem þessum (þegar skoða á
marga sjúkdóma og væntanlegur fjöldi er lág tala).
Ef λ1 og λ2 eru báðar stórar tölur er þessi tegund villu ekki
eins sláandi. Þá er (miðað við 20 raðaðar nýgengistölur) 1,86
√1/λ1 + 1/λ2 ≅ 0 og exp(0)=1 því eðlilegri viðmiðunarpunktur.
Marktækni/nákvæmni byggð á öryggismörkum reiknuðum með
jöfnum (1) eða (2) verður að sjálfsögðu jafnmisvísandi því gögnin
eru OS.
Greinin3 er mjög vel unnin og forvitnileg fyrir þá sem vilja
fræðast um Ísland. Ályktunin, það er að gefa í skyn að sum
krabbamein séu tíðari á jarðhitasvæðum, hvað þá að um ein-
hvers konar orsakasamband sé að ræða, er fráleit. Greinin sýnir
miklu frekar að ástand á jarðhitasvæðum er mjög svipað og á
öðrum svæðum. Það er athyglisvert að einungis er skýrt frá þeim
krabbameinum þar sem mæld tíðni er stærri en 0 á jarðhitasvæð-
um. Því er vel hugsanlegt að miklu fleiri en 20 krabbamein hafi
verið til skoðunar. Reikna má með að á fjölmennari viðmiðunar-
svæðum komi fyrir krabbamein sem mælist með tíðni 0 á jarð-
hitasvæðum á tímabilinu.
Lokaorð
Þeir útreikningar sem hér hafa verið reifaðir byggja allir á nálg-
unum (Taylor-nálgunum). Þeir eru þess vegna bjartsýnir og
raunveruleikinn sennilega enn öfgakenndari. Annað atriði sem
er bjartsýnislegt er að gert er ráð fyrir að talningarferlið fylgi
Poisson-dreifingu og að áhættuhlutfallið sé hlutfall tveggja
Poisson-dreifðra stærða. Eiginleiki Poisson-dreifðra stærða er
að væntanlegt gildi er jafnt dreifninni (varíans). Í mælingum
á talningarferlum er algengt að til staðar sé einhvers konar of-
dreifni (OD), það er dreifnin er stærri en væntanlegt gildi. Þetta
getur orðið til dæmis vegna tískusveiflna eða tækniþróunar í
greiningum. Ef gert er ráð fyrir að hlutfall dreifni og væntanlegs
gildis sé til dæmis 2, er væntanlegt gildi stærsta HR-gildis rúmir
4 (ef væntanlegur fjöldi fámennara svæðis er 5 og fjölmennara
svæðis 150), og staðalfrávik þess væntanlega gildis um það bil
1,9. Miðað við normal nálganir er því ekki hægt að tala um mark-
tækni stærsta HR-gildisins fyrr en HR fer að nálgast 8. Í töflu III í
greininni um háhitasvæði3 er einnig vitnað til viðmiðunarsvæðis,
cold reference area, og þar er reiknað HR=3,68, það stærsta meðal
rúmlega 20 krabbameina.
Dreifing HR milli jarðhitasvæðis og viðmiðunarsvæðis er
mjög svipuð því sem vænta mætti, jafnvel þó gert sé ráð fyrir
að nýgengi fylgi Poisson-dreifingu. Það er óraunhæft að ætla að
nýgengi einstakra krabbameina fylgi Poisson-dreifingu með sama
fasta nýgengið í áratugi. Gera verður ráð fyrir sveiflum í tíma,
c1x1
c2x2
± 1, 96c1
c2
√
x1/x22 + x
2
1/x
3
2,
c1x1
c2x2
exp(±1, 96
√
1/x1 + 1/x2),
2, 52 exp(−1, 96)
√
1/5 + 1/59, 5 = 1, 01
2, 52 exp(1, 96)
√
1/5 + 1/59, 5 = 6, 28,