Læknablaðið - 15.03.1993, Blaðsíða 10

98
LÆKNABLAÐIÐ
og salicýlsýra en olli minni aukaverkunum.
Þetta var árið 1897 (4). Síðar kom í ljós að
acetýlsalicýlsýra hefur önnur og meiri lyfhrif
en salicýlsýra, en það er önnur saga.
Það er enn algengt að acetýlsalicýlsýra valdi
óþægindum í maga vegna ertandi áhrifa
lyfsins á magaslímhimnuna. Talið er að þessi
ertandi áhrif séu bundin við sýruhópinn á
acetýlsalicýlsýrusameindinni og að draga megi
úr þessum óþægindum með því að tengja
við sýruhópinn flutningseiningu sem klofnar
frá eftir að lyfið hefur frásogast. Þannig er
reynt að mynda forlyf af acetýlsalicýlsýru sem
upphaflega var samtengd sem einskonar forlyf
salicýlsýru. Eins og áður hefur komið fram er
acetýlsalicýlsýra ester salicýlsýru og ediksýru.
Eftir að acetýlsalicýlsýra hefur frásogast frá
meltingarveginum brotnar hún hratt niður í
salicýlsýru fyrir áhrif esterasa í blóði (t'/i = 13
til 19 mínútur í mönnum). Ef acetýlsalicýlsýra
á að myndast in vivo eftir frásog forlyfsins
verður flutningseiningin að klofna hraðar
frá forlyfinu en acetýl hópurinn (það er
ediksýruhópurinn). Fyrir nokkrum árum
samtengdi ég þrjár afleiður af acetýlsalicýlsýru
(5-7). Af þessum þremur afleiðum brotnaði ein
niður í acetýlsalicýlsýru in vivo í hundum og
telst því vera forlyf (mynd 2).
In vitro rannsóknir sýndu einnig að forlyfið
brotnar aðallega niður í acetýlsalicýlsýru í
plasma úr mönnum við 37°C.
Þetta forlyf acetýlsalicýlsýru er dæmi
um forlyf sem er myndað til að draga úr
aukaverkunum lyfsins með því að hafa áhrif
á frásog þess frá meltingarveginum. Það
er einnig hægt að hafa áhrif á dreifingu
lyfja í líkamanum með myndun forlyfja.
Mörg lyf, svo sem krabbameinslyf og
sýklalyf, komast treglega í gegnum blóð-
heilahemilinn (blóð-heilaskiljuna). Veldur
þetta oft erfiðleikum þegar meðhöndla á
sjúkdóma í miðtaugakerfinu. Á undanfömum
árum hef ég ásamt samstarfsmönnum mínum
í Bandaríkjunum unnið að hönnun forlyfja
sem auðvelda eiga lyfjum að komast í
gegnum blóð-heilahemilinn. Flutningseiningar
þessara forlyfja em byggðar á pýridíníum
<-> díhýdrópýridín oxunarkerfi með
tvöföldum eiginleikum forlyfs. Mynd 3 sýnir
tvöfalt forlyf (for-forlyf) krabbameinslyfsins
hydroxylómústíns (8). For-forlyfið er mjög
fitusækið og kemst því auðveldlega í gegnum
blóð-heilahemilinn. Þegar for-forlyfið hefur
farið í gegnum blóð-heilahemilinn oxast
flutningseiningin og myndast þá mjög
vatnssækin kvarter ammóníum jón (forlyf)
sem lokast inni í miðtaugakerfinu. Að lokum
klofnar flutningseiningin hægt frá lyfinu. Sá
hluti for-forlyfsins sem oxast áður en hann
nær inn í miðtaugakerfið skolast hratt út
úr líkamanum um nýrun. Þannig reynum
við að fá langvarandi staðbundna verkun
krabbameinslyfsins í miðtaugakerfinu. Á
svipaðan hátt hefur okkur tekist að mynda
forlyf penicillínlyfja sem hafa staðbundna
verkun í miðtaugakerfinu (9).
Mjúk lyf: Eins og áður hefur verið vikið að
valda mörg lyf eiturverkunum í líkömum
manna og dýra með myndun líffræðilega
virkra milli- og umbrotsefna (intermediates
and metabolites). Líftími margra þessara
eitruðu milliefna í líkamanum er mjög
stuttur og því illmögulegt að einangra þau og
ákvarða efnafræðilega byggingu þeirra með
hefðbundnum aðferðum. Talið er að fjöldi
virkra milliefna myndist þegar efni oxast í
líkamanum, til dæmis fyrir áhrif
p-450 oxygenasa. Því stöðugra sem efnið
er þeim mun meiri líkur eru á því að virk
milliefni myndist (10). Mjúk lyf eru skilgreind
sem líffræðilega virk efnasambönd (lyf) sem