Læknablaðið - 15.03.1993, Blaðsíða 14

102
LÆKNABLAÐIÐ
alkýlerandi krabbameinslyf er klórambúcíl
sem er afbrigði af köfnunarefnissinnepsgasi.
Lyfhrif klórambúcfls byggjast á hæfileikum
lyfsins til að mynda þriggja frumeinda
hringlaga katjón í lausn (22). Mikil spenna
ríkir í slíkum þriggja frumeinda hring og
gengur hann í efnasamband við nánast
hvað sem er. Hringurinn er semsé mjög
alkýlerandi efni. I vatnslausn gengur
klórambúcfl í efnasamband við vatn og
myndar niðurbrotsefni, hýdroxýlafleiður,
sem ekki hafa alkýlerandi hæfileika og eru
því óvirk sem krabbameinslyf. Hægt er að
auka stöðugleika klórambúcíls í vatnslausn
með cýklódextrínum. Lyfið brotnar niður
um tvisvar til þrisvar sinnum hægar inni í
cýklódextrínum en utan þeirra og því eykst
stöðugleiki lyfsins þegar cýklódextrín eru til
staðar í lausninni. Cýklódextrín auka einnig
upplausnarhraða klórambúcíls (23). Þrátt fyrir
að klórambúcfl sé nær óleysanlegt í vatni
er aðgengi lyfsins ágætt eftir per oral gjöf.
Það veldur þó ýmsum aukaverkunum, meðal
annars ógleði, uppköstum og magaverkjum.
Það má hugsanlega draga úr þessum
aukaverkunum með því að gefa lyfið sem
stungulyf. Þar sem klórambúcfl er bæði mjög
óstöðugt og hefur takmarkaðan leysanleika
í vatni er ómögulegt að gefa lyfið sem
stungulyf á hefðbundinn hátt. Ekkert stungulyf
klórambúcíls er skráð. Það má þó auðveldlega
gefa lyfið í ísótónískri
Total amount of estradiol
Fig. 7. Penetration of 17j3-estradiol across liairless
mottse skin in vitro. Effect of addition of2% (w/v)
lauroylcholine iodide (o), 5% (w/v) lauroylcholine iodide
f A), and 5% (v/v) oleic acid ('□) to a propylene glycol
vehicle saturated with the drug.
2-hýdroxýprópýl-/3-cýklódextrín lausn. Þessi
breytta aðferð við gjöf lyfsins mun einnig hafa
áhrif á dreifingu lyfsins í líkamanum. Eg og
samstarfsmenn mínir höfum náð svipuðum
árangri með önnur krabbameinslyf, til dæmis
doxórúbícín (24), lómústín (25), melfalan
(16, 22), estramústín (26) og taurómústín
(27). Auk þess höfum við rannsakað áhrif
cýklódextrína á stöðugleika /3-laktam fúkalyfja
(28, 29), áhrif tris(hýdroxýmetýl)amínómetan
á stöðugleika krabbameinslyfja (30) og áhrif
cýklódextrína á losun lyfja úr örhúðuðum
kornum (31).
Nú er ég að hefja rannsóknir á eðlisefnafræði
cýklódextrínflétta, meðal annars hvernig lyf
fara inn í cýklódextrín sameindina og legu
þeirra innan í holrúmi sameindarinnar (32).
Frásog lyfja í gegnum liúð: Húðin er samsett
úr fjölmörgum frumulögum af mismunandi
gerð sem hvert og eitt hafa ákveðnu hlutverki
að gegna. Ysta lag húðarinnar nefnist yfirhúð
(epidermis), en það skiptist aftur í nokkur
undirlög. Yst þessara undirlaga er hornlagið
(straíum corneum) en það er í flestum
tilfellum aðalhindrun húðarinnar gegn frásogi
lyfja. Ekki hefur tekist að sýna fram á virkan
flutning lyfja í húð og er því talið að frásog
lyfja í gegnum hana fari einungis fram með
óvirkum flutningi. Við óvirkan flutning flæða
lyfjasameindirnar frá þeim stað sem þéttni
þeirra er mikil til þess staðar sem þéttni þeirra
er minni, það er þéttnismunurinn er sú orka
sem knýr flutninginn. A undanförnum árum
hafa ný lyfjaform komið á markaðinn þar
sem viðtæki lyfjanna eru ekki í sjálfri húðinni
heldur inni í líkamanum. Lyfin verða því að
frásogast gegnum húðina og út í blóðrásina
sem ber þau áfram til viðtækjanna.
Það er vel þekkt að hægt er að auka frásog
lyfja inn í húð með því að auka vatnsinnihald
hornlagsins, til dæmis með því að hindra
uppgufun vatns frá húðinni. Önnur leið til
að auka frásogið er að nota frásogshvata
(sorption promoters eða penetration enhancers)
sem valda tímabundnum breytingum á
eðlisefnafræðilegum eiginleikum hornlagsins.
Sýnt hefur verið fram á að ýmsar fitusýrur
geta valdið tímabundnum eðlisefnafræðilegum
breytingum á hornlaginu og verkað sem
frásogshvatar (33). Önnur efni er einnig
hægt að nota sem frásogshvata, ýmist ein
sér eða í blöndu með öðrum frásogshvötum