Læknablaðið - 15.03.1993, Page 13

LÆKNABLAÐIÐ
101
Fig. 6. Schemalic drawing of an acetylsalicylic acid -
/3-cyclodextrin inclusion complex in aqueous solution.
er að auka leysanleika /3-cýklódextríns í
vatni með alkýleringu OH-hópanna. Ein slfk
hálfsamtengd afleiða er 2-hýdroxýprópýl-
/3-cýklódextrín sem er bæði auðleysanleg
í vatni og myndar stöðugar fléttur með
fjölmörgum lyfjum (14). Við rannsóknir mínar
á áhrifum cýklódextrína á eðlisefnafræðilega
og líffræðilega eiginleika lyfja hef ég
aðallega notað þessa afleiðu. Ymsar aðrar
cýklódextrínafleiður hafa verið samtengdar,
svo sem greinótt cýklódextrín og metýleruð
cýklódextrín.
Eins og vikið var að hér að framan er
oft hægt að nota cýklódextrín til að auka
vatnsleysanleika fitusækinna lyfja í vatni og
í sumum tilfellum jafnvel margþúsundfaldað
leysanleikann. Margir sterar eru torleysanlegir
í vatni og eru gjarnan mynduð forlyf af
sterunum til að auka vatnsleysanleika þeirra.
Dæmi um slík forlyf eru dexametasónfosfat
og hýdrókortisónsúkkínat. Þessi forlyf
breyta sterasameindunum og gera þær
vatnssæknar en það dregur úr hæfileikum
þeirra til að komast í gegnum fitusæknar
himnur svo sem hornhimnu augans og
slímhimnu munnholsins. Auk þess verða
lyfin fyrst virk eftir að flutningseiningarnar,
það er fosfat- og súkkínathópurinn, hafa
klofnað frá sterasameindunum. Með öðrum
orðum, þessi forlyf auka lyfjagerðarfræðilegt
aðgengi lyfjanna en draga úr líffræðilegu
aðgengi þeirra. Með hjálp cýklódextrína
er hægt að auka vatnsleysanleika stera án
þess að breyta sterasameindinni og hef ég
og samstarfsmenn mfnir á þennan hátt náð
mjög góðum lækningafræðilegum árangri
með hýdrókortisón munnskolvökva. Aðgengi
sterans úr þessu lyfjaformi inn í slímhimnu
munnholsins virðist vera mjög gott og er
árangur okkar mun betri en árangur ýmissa
erlendra rannsóknahópa (20). Svipuðum
árangri höfum við náð með acetazólamíð
augndropa sem innihalda cýklódextrín (21).
Rannsóknir í tilraunadýrum sýna að með
þessum gamla karbóanhýdrasa-blokkera
í nýjum búningi næst svipuð lækkun á
augnþrýstingi og með nýjum glákulyfjum í
sama lyfjaflokki.
Flest lyf brotna á einn eða annan hátt
niður við geymslu, sérstaklega ef þau eru í
lausn. Oftast er um efnafræðilegt niðurbrot
lyfjanna að ræða, það er rof og/eða myndun
kóvalenttengja (samgildra tengsla), og
algengast er að niðurbrotsefnin sem myndast
séu óvirk sem lyf. Sum niðurbrotsefni
lyfja geta valdið aukaverkunum svo sem
útbrotum á húð, eða eiturverkunum svo sem
nýrnaskemmdum. Niðurbrot lyfja er því
oftast óæskilegt og jafnvel hættulegt. Til
eru þó lyf sem byggja lyfjaverkun sína á
efnafræðilegum óstöðugleika. Slík lyf eru til
dæmis alkýlerandi krabbameinslyf. Lyfhrif
alkýlerandi krabbameinslyfja eru talin byggjast
á hæfileikum þeirra til að mynda kóvalent
tengi við DNA í krabbameinsfrumum, það
er alkýlera DNA sameindina. Dæmi um