Læknaneminn - 01.01.2017, Side 153

Ra
nn
só
kn
ar
ve
rk
ef
ni
3
. á
rs
ne
m
a 2
01
6
15
2
Áunnar erfðabreytingar í BRCA2
tengdum krabbameinum
Árni Johnsen1, Ólafur Andri Stefánsson1,2,
Jórunn Erla Eyfjörð1,2
1Læknadeild Háskóla Íslands,
2Rannsóknarstofa í krabbameinsfræðum,
Háskóli Íslands
Inngangur: BRCA2 er eitt þeirra prótína sem
miðlar samstæðri endurröðun, sem er viðgerðar­
ferli sem gerir við tvíþátta brot í DNA. Gallar
í sam stæðri endurröðun valda auknum óstöðugleika
erfðamengisins. Um 0.6% Íslendinga bera stökk­
breytinguna 999del5 í annarri samsætu BRCA2,
sú stökkbreyting hefur mikil áhrif á áhættu brjósta,
eggjastokka og blöðruhálskirtilskrabbameina og
einnig sjúkdómsmynd og horfur þessara sjúklinga.
Markmið: Markmið rannsóknarinnar var að
greina áunnin CNVs í brjósta, eggjastokka og
blöðruhálskirtils krabbameinum og kanna hvort þau
væru mis munandi milli arfbera með 999del5 stökk­
breytingu og einstaklinga án stökkbreytingarinnar.
Efniviður og aðferðir: Áunnin CNVs í 139 sýn­
um (133 frystum og 6 parafín innsteyptum) voru
greind með samanberandi þáttapörun við ör flögur.
Sýnin voru úr brjósta krabbameinum úr konum
(n=115), brjósta krabbameinum úr körlum (n=8),
eggjastokkakrabbameinum (n=10) og blöðruháls­
kirtils krabbameinum (n=6).
Niðurstöður: Tap á heilum litningsörmum voru
algengari hjá 999del5 arfberum (5.5 vs. 3.5 /sýni,
p=0.02). Klösun (e. clustering) æxlissýna eftir CNVs
á þeim svæðum sem oftast voru afbrigðileg skipti
sýnum í þrjá klasa (e. clusters). Dreifing æxlisgerða
var ójöfn meðal klasa (p<0.01) og dreifing 999del5
arfbera meðal klasa var einnig ójöfn (p<0.01), klasi
tvö hafði hæst hlutfall 999del5 arfbera. Klasarnir voru
ekki sjálfstæðir áhættuþættir fyrir lifun sjúklinga.
Mátun svæða (e. network analysis) í erfðamengi
999del5 arfbera bar kennsl á fimm mát (e. modules)
af svæðum, sem sýndu fylgni m.t.t. CNVs. Eitt þeirra
máta innihélt tap á svæðinu 26­53Mb á litningi 13a,
auk taps svæða á litningsörmum 1p, 3p, 8p 14q, 16q,
17p og 22q og aukningu á litningi 8q. Tap á svæðinu
26­53Mb á litningi 13 var algengara í klösum tvö og
þrjú (p<0.01). Klasi tvö virtist sýna fleiri breytingar
á svæðum í þessu máti.
Ályktanir: Brjósta, eggjastokka og blöðruhálskirtils­
krabbamein úr 999del5 arfberum einkennast af tapi
á ákveðnum svæðum í erfðamenginu. Klösun sýna
byggð á CNVs ber kennsl á þrjá klasa, einn þeirra
inniheldur hátt hlutfall 999del5 arfbera, hátt hlutfall
eggjastokkakrabbameina og æxli úr þeim hóp sýna
miklar breytingar á svæðum sem eru tengd við tap
á BRCA2 geninu. Þetta bendir til þess að þessi klasi
innihaldi æxli sem eru “BRCA2­like”, þ.e. hafi galla
í samstæðri endurröðun.
aBRCA2 genið er staðsett á 32Mb á litningi 13.
Mislestursstökkbreyting í SMAD3
hefur fylgni við ættlægan
ósæðargúlp í brjóstholi á Íslandi
Áslaug Dís Bergsdóttir1, Sólveig
Grétarsdóttir2, Hilma Hólm2,3, Arnar
Geirsson3, Stefán E. Matthíasson4, Kári
Stefánsson1,2
1Læknadeild Háskóla Íslands, 2Íslensk
erfðagreining, 3Landspítali háskólasjúkrahús,
4Lækning læknastöð
Inngangur: Ósæðargúlpur í brjóstholi getur haft lífs­
hættulegar afleiðingar á borð við bráða ósæðar flysjun.
Ósæðargúlpar fylgja oft bandvefssjúkdómum eins og
Marfans og Loeys­Dietz heilkennum. Talið er að í um
20% tilfella sé ósæðargúlpur í brjóstholi ættlægur,
og erfist þá oftast ókynbundið ríkjandi (autosomal
dominant). Ýmis gen hafa verið tengd við sjúkdóminn
í genarannsóknum víðsvegar um heim. Markmið
þessarar rannsóknar var að finna erfðabreytileika sem
tengjast ósæðargúlpi í brjóstholi á Íslandi.
Efniviður og aðferðir: Íslensk erfðagreining hefur
raðgreint allt erfðamengi (whole genome sequencing)
15.220 Íslendinga og arfgerðargreint um 150.000
Íslendinga með DNA­flögum (chip-typed). Auk
þeirra samanstóð rannsóknarþýðið af fyrstu og
annarrar gráðu ættingjum arfgerðargreindra, samtals
um 300.000 manns. Á tímabilinu 1980­2014 fengu
415 einstaklingar útskriftargreininguna ósæðargúlpur
í brjóstholi á LSH. Við bárum arfgerðarupplýsingar
þeirra saman við 288.902 einstaklinga án sjúk­
dómsins. Fylgni var könnuð með tvíkosta aðhvarfs­
greiningu og voru marktektarmörk ákveðin með
tilliti til alvarleika erfðabreytileikanna. Sanger rað­
greining var framkvæmd til að staðfesta arfbera,
og skyld leiki arfbera rekinn með upplýsingum úr
Íslendinga bók. Svipgerðarupplýsingum um arfbera
og við mið úr sömu fjölskyldu var safnað úr Sögukerfi
LSH og úr gagnag runnum sem Arnar Geirsson, Inga
Hlíf Melvinsdóttir og Tómas Guðbjartsson höfðu
safnað fyrir rannsókn sína á ósæðarflysjun af gerð A
á Íslandi. Þá hefur þátttakendum verið boðið
í skoðun og hjartaómun.
Niðurstöður: Ein stökkbreyting var með mark tæka
fylgni við ósæðargúlp í brjóstholi, með gagnlíkinda­
hlutfallið (odds ratio, OR) 95,88 og P­gildið
1,6x10­9 (marktektarmörk voru P = 5,1 x 10­8).
Stökkbreytingin er mislestursstökkbreyting í SMAD3
geninu, p.Tyr226Ser, sem veldur því að amínosýran
serín kemur í stað týrósíns í stöðu 226 í SMAD3
próteininu (NP_005893.1). Stökkbreytingum
í SMAD3 hefur áður verið lýst í tengslum við
ósæðargúlp í brjóstholi, bæði sem hluta af Loeys­
Dietz heilkenni, en einnig sem stökum sjúkdómi.
Okkur er ekki kunnugt um að þessi tiltekna stökk­
breyting hafi áður verið tengd ósæðargúlpi. SMAD3
stökkbreytingin var staðfest í 11 arfberum sem
reyndust allir koma úr sömu fjölskyldunni. Í þessari
fjölskyldu eru 7 einstaklingar sem greindust með
ósæðargúlp í brjóstholi á aldrinum 27­64 ára, og
eru 4 þeirra staðfestir arfberar en hinir 3 hafa ekki
verið arfgerðargreindir. Takmarkaðar upplýsingar um
svipgerð arfbera benda ekki til þess að stökkbreytingin
valdi bandvefssjúkdómi.
Ályktanir: Mislestursstökkbreytingin p.Tyr226Ser
í SMAD3 hefur sterka fylgni við ættlægan ósæðar­
gúlp í brjóstholi á Íslandi. Stökkbreytingum
í SMAD3 hefur áður verið lýst í tengslum við
ósæðar gúlp í brjóstholi og týrósín í stöðu 226 er
vel varðveitt þróunar fræðilega séð. Því teljum við
líklegt að þessi stökk breyting sé að valda ósæðargúlpi
í þessari fjölskyldu. Nánari skoðun er þörf til að
meta hvort þessi stökkbreyting valdi útbreiddari
bandvefssjúkdómi.
Ífarandi sýkingar af völdum
Streptókokka af flokki B (GBS) hjá
ungbörnum á Íslandi
Birtingarmynd og erfðafræðilegir
þættir bakteríunnar
Birta Bæringsdóttir1, Helga Erlendsdóttir1,2,
Ásgeir Haraldsson1,3, Þórður Þórkelsson1,3,
Karl G. Kristinsson1,2, Erla Soffía Björnsdóttir2
1Læknadeild Háskóla Íslands,
2Sýklafræðideild Landspítalans, 3Barnaspítali
Hringsins
Inngangur: S. agalactiae (Streptókokkar af flokki B,
GBS) eru gram­jákvæðir keðjukokkar sem finnast
í meltingar­, þvag­ og kynfærum manna. Allt að 44%
þungaðra kvenna bera GBS bakteríuna í leggöngum
einhvern tímann á meðgöngu. Ungbörn geta smitast
af GBS bakteríunni frá móður sinni í fæðingu og
getur hún valdið alvarlegum sýkingum hjá þeim.
Ungbarnasýkingum hefur verið skipt í snemmkomnar
sýkingar (EOD) á 1.­6. degi og síðkomnar sýkingar
(LOD) á 7.­89. degi. Algengustu birtingarmyndir
sýkingar eru blóðsýking, heilahimnubólga og
lungnabólga. Helsta markmið rannsóknarinnar var
að kanna tengsl birtingarmyndar GBS sýkinga og
erfðafræðilegra þátta bakteríunnar.
Efniviður og aðferðir: Rannsóknin náði til áranna
1975­2014. Upplýsingum um GBS sýkingu ung­
barna, með göngu og fæðingu var aflað úr sjúkraskrám
og upplýs ingum um ræktanir úr gögnum Sýklafræði­
deildar. Stofngreining bakteríunnar var fram kvæmd
af einum leiðbeinanda verkefnisins, Erlu Soffíu
Björns dóttur. Tölfræðileg úrvinnsla var unnin
í forritinu R.
Niðurstöður: Á rannsóknartímabilinu urðu 109
GBS sýkingar hjá ungbörnum á Íslandi, tiltækir
bakteríustofnar voru 92 talsins en eina sjúkrskrá
vantaði. Gögnin ná til 91 barns, þar af voru 52
snemmkomnar og 39 síðkomnar sýkingar. Nýgengi
GBS sýkinga hjá ungbörnum á Íslandi hefur farið
lækkandi þó marktæk aukning hafi verið í síðkomnum
sýkingum yfir rannsóknartímabilið (p=0.008).
Algengustu einkenni barna við upphaf sýkingar
voru öndunarerfiðleikar og hiti. Alls greindust 16
stofngerðir af GBS bakteríunni en klónalgerð 17
af hjúpgerð III, með yfirborðspróteinið RIB og
festiþræðina PI­1+PI­2b var langalgengust (29%).
Klónalgerð 17 reyndist marktækt tengd síðkomnum
sýkingum (p<0.001) en hjúpgerð Ib ásamt klónalgerð
10 reyndist marktækt tengd lungnabólgu (p=0.04,
p=0.02). Aðrar gerðir bakteríunnar tengdust ekki
ákveðinni greiningu ungbarna né heldur var ákveðin
gerð sem sýkti frekar fyrirbura.
Ályktanir: Klónalgerð 17 er sérstaklega meinvirk
gerð bakteríunnar í ungbarnasýkingum á Íslandi.
Hún er tengd síðkomnum sýkingum en nýgengi
þeirra hefur farið hækkandi. GBS sýkingar geta haft
alvarlegar afleiðingar og þá sérstaklega ef börn fá
heilahimnubólgu sem hefur í öðrum rannsóknum
verið tengd við síðkomnar sýkingar. Fyrirbyggjandi
sýklalyfjagjöf í fæðingu hindrar aðeins snemmkomnar
sýkingar og því er mikilvægt að bóluefnisþróun
gegn GBS haldi áfram svo hægt verði að fyrirbyggja
sem flestar ungbarnasýkingar af völdum GBS í
framtíðinni.
Lifun sjúklinga með non­Hodgkins
eitilfrumukrabbamein
Lýðgrunduð rannsókn
Bjarni Rúnar Jónasson1, Ingigerður S.
Sverrisdóttir1, Sigrún H. Lund1, Sigurður
Yngvi Kristinsson1,2
1Læknadeild Háskóla Íslands,
2Blóðlækningadeild Landspítala
Inngangur: Non­Hodgkins eitilfrumu krabbamein
(e. non-Hodgkins lymphoma; NHL) er flokkur
margra mismunandi tegunda eitilfrumukrabbameina.
Í Svíþjóð er NHL um 3% af öllum greindum
krabbameinum árlega. Horfur eru mismunandi
eftir tegund, gráðu og stigun meinsins en í heildina
er 5 ára hlutfallsleg lifun(HL) um 70%. Meðferðin
er einnig mismunandi eftir fyrrgreindum þáttum.
Hún getur verið allt frá því að vera einingis aukið
eftirlit og yfir í það að vera sterk krabbameins­og
stofnfrumumeðferð. Algeng lyfjameðferð fyrir mið­
til hágráðu NHL er geislameðferð og R­CHOP
(rituximab, cyclophosamide, doxorubicin, vincristine
og prednisone) fyrir B­frumu eitilfrumukrabbamein
en án rituximab fyrir T­frumu eitilfrumukrabbamein.