Læknablaðið - nóv. 2019, Blaðsíða 7

LÆKNAblaðið 2019/105 479
Magnús K.
Magnússon
læknir
Læknadeild Háskóla
Íslands og Íslenskri
erfðagreiningu
magnuskm@hi.is
DOI: 10.17992/lbl.2019.11.253
Nóbelsverðlaun í læknisfræði 2019
– Súrefnisskynjun frumunnar
Það var stórt skref fyrir þróun lífs á jörðinni þegar
frumur fóru að nota súrefni til að knýja áfram efna-
verksmiðju sína til orkuframleiðslu. Þessi nýsköpun
varð til þess að líf á jörðunni tók stakkaskiptum,
heilkjörnungar urðu til og síðar fjölfruma lífverur.
Mikilvægi súrefnis hefur verið þekkt öldum saman
en það er ekki fyrr en nýlega sem vísindamenn
áttuðu sig á því hvernig frumur lífvera laga sig að
breytingum á súrefnismagni. Nóbelsverðlaunin í
læknisfræði árið 2019 tengjast þessu en þau hljóta
þrír vísindamenn fyrir grundvallaruppgötvanir á
því hvernig fruman bregst við súrefni og súrefn-
isskorti. Vísindamennirnir eru William G. Kaelin Jr.
við Harvard-háskóla, Sir Peter J. Ratcliffe við Francis
Crick-stofnunina í London og Gregg L. Semenza við
Johns Hopkins-háskóla.
Þegar súrefni varð lykilsameind í orkufram-
leiðslu lífvera gat margfalt meiri orka myndast við
niðurbrot fæðusameinda og lífverur gátu farið að
framkvæma flóknari hluti; búa til flóknar sameindir,
senda skilaboð og ýmislegt annað. Á sama tíma varð
einnig nauðsynlegt að geta skynjað súrefnismagn
þannig að lífveran gæti aðlagast mismiklu súrefni
í umhverfinu.
Það hefur verið lengi þekkt að svæði í nýrum
skynja lágan súrefnisstyrk (eða blóðleysi) og kveikja
á aukinni framleiðslu á erythropoietíni (EPÓ),
hormóni sem eykur myndun rauðra blóðkorna.
Rannsóknir Semenza og samstarfsmanna sýndu að
umritunarþáttur í kjarna frumna stýrði með bein-
um hætti framleiðslu á EPÓ. Þessi umritunarþáttur,
hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), reyndist vera lyk-
ilstýriþáttur í nýrum á þessu mikilvæga hormóni,
EPÓ. Framhaldsrannsóknir Semenza sýndu síðar að
HIF-1 var stýrt með beinum hætti af súrefnisstyrk í
umhverfi frumnanna. Þarna var komin bein lífeðl-
isfræðileg stjórnun á myndun blóðrauða gegnum
skynjun á súrefnisstyrk í lífverunni.
Næsti kafli í þessari áhugaverðu sögu snýr að
rannsóknum á æxlisbæligeninu VHL (von Hipp-
el Lindau) sem hafði verið einangrað í sjaldgæfu
krabbameinsheilkenni sem tengdist myndun á æða-
ríkum illkynja æxlum. Þessi æðaríku æxli örvuðu
HIF-1 umritunarþáttinn sem Semenza hafði rann-
sakað nokkrum árum áður. Ratcliffe og samstarfs-
menn sýndu fram á VHL-próteinið stýrði með bein-
um hætti niðurbroti á HIF-1 og þetta niðurbrot var
einnig súrefnisháð í frumunni. Þannig hefur fruman
þann hátt á að framleiða stöðugt HIF-1 umritunar-
þáttinn en brjóta hann niður á sama tíma og þannig
koma í veg fyrir virkni hans. VHL-æxlisbæligen-
ið stýrir beint þessu niðurbroti. Æxli sem skortir
þetta prótein brjóta því ekki niður HIF1 og því fer
fruman að haga sér eins og hún sé í súrefnissnauðu
ástandi. Æxli af þessari gerð hvetja nýmyndun
æða og efnaskipti æxlisins breytast eins og það sé
í súrefnissnauðu umhverfi. Rannsóknir benda til að
fjölmörg æxli taki upp svipaða hegðum, en þetta er
rannsóknarsvið í dag sem er frjótt og snýr að efna-
skiptum krabbameinsfrumna.
Síðast kaflinn í þessari áhugaverðu sögu um
skynjun á súrefnisstyrk í frumum var skrifaður af
rannsóknarhópum Ratcliffe og Kaelin. Þeir birtu
samtímis tímamótagreinar sem lýstu ensími sem
hengdi hydroxýl (-OH) á HIF-1-umritunarþátt-
inn sem hefur leikið lykilhlutverk í þessari sögu.,
Ensímið, svokallaður prólýl-hdroxýlasi, var súrefn-
isháð og því minnkaði virkni þess þegar súrefnis-
styrkur lækkaði. Þarna voru því komin hinu beinu
tengsl súrefnis og HIF-1. Við eðlilegan súrefnis-
styrk var HIF-1 merkt til niðurbrots gegnum prólýl-
hydroxýlasa. VHL-próteinið stuðlar síðan að niður-
broti þess. Við súrefnisskort er HIF-1 hins vegar ekki
brotið niður og getur því sent skilaboð um súrefn-
isskort sem leiðir af sér aðlögun lífverunnar, meðal
annars með myndun á EPÓ, nýmyndun æða og að-
lögun efnaskipta að súrefnissnauðu ástandi.
Þessi grundvallarskilningur á súrefnisskynjun
frumunnar hefur varpað ljósi á myndun blóðrauða,
aðlögun lífvera að lágum súrefnisstyrk, til dæm-
is við háfjallaaðstæður, og hegðun krabbameins-
frumna. Þetta er ljóslifandi dæmi um grundvallar-
rannsóknir sem varpa ljósi á mörg svið klínískrar
læknisfræði og því verðugt æðstu viðurkenningar í
læknavísindum.
Heimildir
1. Semenza GL, Nejfelt MK, Chi SM, Antonarakis SE. Hypoxia-inducible
nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human
erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 5680-4.
2. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor
1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular
O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 5510-4.
3. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman
ME, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-induci-
ble factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 1999; 399: 271-5.
4. Ivan M, Kondo K, Yang H, Kim W, Valiando J, Ohh M, et al. HIFa
targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation:
Implications for O2 sensing. Science 2001; 292: 464-8.
5. Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al.
Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by
O2-regulated prolyl hydroxylation. Science 2001; 292: 468-72.
The Nobel Prize in
Medicine 2019 – The
cellular oxygen sensing
mechanism
Magnús K. Magnússon
MD, Professor, Faculty of
Medicine, University of
Iceland & project leader,
deCODE Genetics
R I T S T J Ó R N A R G R E I N