Læknablaðið - 15.03.2010, Síða 31

FRÆÐIGREINAR
Y F I R L I T
í neikvæðu hlutfalli við hversu alvarlegur DILI
reyndist!19 Það er umdeilt hvort undirliggjandi
krónískur lifrarsjúkdómur eykur líkurnar á DILI.
Sjúklingar með hækkuð lifrarpróf (flestir með non-
alcoholic fitulifur) voru ekki í aukinni hættu að fá
lifrarskaða samfara notkun á blóðfitulækkandi
lyfjum en þeir sem voru með eðlileg lifrarpróf.30
Krónískur lifrarsjúkdómur er líklega mikilvægari
fyrir horfur og hversu góða möguleika lifrin á að
jafna sig eftir alvarlega DILI heldur en áhættuna á
að fá DILI.19,31
Meinmyndun
Meinmyndun (pathogenesis) sem liggur að baki
ófyrirsjánlegum aukaverkunum lyfja sem valda
lifrarskaða er í flestum tilfellum óþekkt. Margt
bendir til þess að auðhvörf (reactive) umbrotsefni
sem skapast í lifrinni við niðurbrot lyfja leiki þar
stórt hlutverk.1,31,27 Umbrotsefni sem skapast við
niðurbrot lyfja geta virkjað bæði skaðandi og
verndandi ferli (pathways) í lifrinni. í sumum
tilfellum hefur verið sýnt fram á trega verkun
hvata sem brjóta niður til dæmis flogaveikilyf,
svo sem phenytoin og carbamazepin sem veldur
hjá þeim einstaklingum uppsöfnun á þessum
skaðlegu umbrotsefnum í lifrinni.33 Fyrir sum
lyf bendir líka margt til þess að polímorfismar
í genum sem kóða fyrir bólgufremjandi og
bólgueyðandi þætti geti spáð fyrir um áhættuna
á að fá DILI. Þannig leikur ónæmiskerfið í lifrinni
stórt hlutverk í þessu samhengi. Tilgátan um
hjálparvaka (hapten) kom fram fyrir alllöngu og
byggist á því að lítil efnasambönd eins og lyf valdi
sjaldan ónæmisviðbrögðum en umbrotsefni þeirra
geti verið framandi fyrir ónæmiskerfið þegar
þau tengjast próteinum og vakið viðbrögð. Þessi
tilgáta um hjálparvaka hefur einkum verið tengd
svokölluðum ofnæmisviðbrögðum32 sem eru þó
aðeins um það bil 30% af DILI.15 Að auki tengjast
umbrotsefni marga lyfja eins og parasetamól við
prótein án þess að vekja viðbrögð ónæmiskerfisins.
Þannig hafa líklega aðrir þættir meiri þýðingu en
myndun á nýjum mótefnisvaka. Virkjun innri
ónæmiskerfis lifrarinnar og sú bólgusvörun sem
slíkt hefur í för með sér virðist skipta miklu máli
fyrir þann frumuskaða sem lifrin verður fyrir
við DILI.32 I dýratilraunum hefur verið hægt að
fyrirbyggja lifrarskaða af völdum parasetamóls
með því að lama eða eyða svokölluðum NK/
NKT (natural killer cells) frumum.34 Lykilhlutverk
þessara frumna ónæmiskerfisins er að laða að sér
neftrófíla með gamma-interferón.34 Eins og áður er
getið hefur á síðari árum komið í ljós að lifrin hefur
gífurlega aðlögunarhæfni. Aðlögun eða þol getur
komið fram sem miklar hækkanir á lifrarprófum
sem merki um frumudauða við lyfjameðferð
sem gengur til baka þrátt fyrir að lyfjagjöf sé
haldið áfram.35 Margt er óskýrt hvað varðar þessa
aðlögun lifrarinnar. Það er umhugsunarvert að
þrátt fyrir að umtals-verður fjöldi af bakteríum
og þeirra afurðir ásamt mótefnavökum úr
fæðuefnum berist með portablóðflæðinu til
lifrarinnar á degi hverjum eru bólguviðbrögð
óvanaleg í lifrinni. Þannig eru til ferli í starfsemi
lifrarinnar sem fyrirbyggja „borgarastyrjöld" þar.
Jafnvægið á milli skaðandi og verndandi þátta
gæti hugsanlega haft áhrif á áhættuna á DILI.
Eitt dæmi er lifrarskaði af völdum díklófenacs.
Sjúklingar sem höfðu orðið fyrir alvarlegum
lifrarskaða við notkun díklófenacs höfðu hærri
tíðni af pólímorfismum fyrir 11-10 og IL-4 í
samanburði við fríska og sjúklinga sem höfðu
fengið díklófenac án þess að fá lifrarskaða.36 Þessir
pólímorfismar sem leiða til lágrar þéttni af 11-10
og hárrar þéttni af 11-4 valda líklega aukningu á
T-hjálparfrumusvari gegn nýjum mótefnisvaka
sem eykur líkurnar á lifrarfrumuskaða.36
Augljóslega er til staðar mjög flókið samspil
milli lyfsins sem um er að ræða, einstaklingsins
sem tekur inn lyfið og umhverfisþátta. Sem dæmi
má nefna að stöðug ofnotkun áfengis getur valdið
örvun á hvatamyndum sem getur leitt til aukningar
á framleiðslu af umbrotsefnum af sumum lyfjum
eins og parasetamóli.37 Þessi aukning á skaðlegum
umbrotsefnum getur leitt til lifrarskaða af lyfinu
við venjulega skammta.37 Glútathíon bindur og
afeitrar þessi skaðlegu umbrotsefni og meðferð
með acetylcystein við parasetamóleitrunum
byggist á að auka glútathíon. Virkir alkóhólistar
og aðrir vannærðir einstaklingar geta haft lága
þéttni af glútathíon í lifrinni sem geta líka gert þá
viðkvæmari en ella fyrir áhrifum parasetamóls
í venjulegum skömmtum, fyrst og fremst við
langvarandi meðferð. Þó er þessu öðruvísi varið
við bráða alkóhóleitrun (hjá þeim sem ekki
ofnota alkóhól stöðugt). Bráð alkóhóleitrun getur
verndað gegn parasetamóleitrunum sökum þess
að alkóhól hefur meiri sækni í þann hvata í lifrinni
sem framleiðir þessi hættulegu umbrotsefni sem
skapast af parasetamóli.38 Að auki geta sumir
innbyrt risastóra skammta af parasetamóli án þess
að verða fyrir lifrarskaða. Læknir í Bandaríkjunum
sem var háður kódeini gat tekið 180-200 töflur af
parasetamól-kódeinlyfi (samsvarandi parkódín
forte) daglega í langan tíma án þess að fá
lifrarskaða.39 Þetta tilfelli skapaði tilgátu sem var
prófuð á rottum. Parasetamól gefið í hækkandi
skömmtum á vissu tímabili (hjá einum hópi af
rottum) gat komið í veg fyrir lifrarbilun sem hár
skammtur af parasetamóli olli hjá þeim dýrum
sem ekki fengu að venjast parasetamólinu.39 Við
LÆKNAblaðið 2010/96 179