Læknaneminn - 01.04.1988, Side 24

stöðugleika og næmi fyrir ýmsum
efnum(47).
Þessi uppgötvun að EDRF
er NO kom flatt upp á marga.
Menn áttu ekki að venjast að boðefni
milli frumna væru svona einföld að
efnafræðilgri gerð og fyrir vikið
hefur þetta vakið gífurlega athygli.
Einnig varpar þetta nýju ljósi á
flokk nítrat lyfja, sem notuð hafa
verið í marga áratugi eins og áður
sagði.
LOSUN EDRF ÚR
ÆÐAÞELI
Nú þegar ljóst er að EDRF
er hvorki meira né minna en NO er
eðlilegt að spurt sé: Hvemig fer
æðaþelið að því að mynda NO og
hvernig er losuninni stýrt? Eins og
staðan er í dag þá er þekkingin á
þessu sviði ákaflega brotakennd og
í rauninni lftið vitað, sérstaklega
hvað varðar myndunina. Nokkrar
vísbendingar eru til staðar um
hvernig losuninni er stýrt og verður
bent á þær hér á eftir og reynt að spá
í mögulegar leiðir út frá þeim.
Atriði 1: I allri umræðunni í
kaflanum hér á undan var eingöngu
talað um ach. sem agonista fyrir
EDRF losun. I rauninni er ach.
aðeins einn af fjölmörgum
agonistum. Af öðrum má nefna:
ATP, ADP, A-23187 (Ca++-
jónaferja), bradykínín, substance
P, VIP, calcitónin gene-related
peptide, mellittín, thrombín,
histamín (H,), noradrenalín (a2),
serótónín(S,) og arakídónsýra(5).
Ef þessi listi er skoðaður betur má
sjá að flestir þessara agonista eru
einnig þekktir af að valda losun á
PGI,, það er að segja agonistarnir
ATP, ADP, A-23187, calcitónín
gene-related peptide, melittin,
thrombín, histamín og arakídón-
sýra(6,7,8,48).
Þessi samsvörun milli
EDRF og PGI, gæti því bent til að
þessi tvö efni væru losuð eftir
sameiginlegri boðleið, að einhverju
leyti að minnsta kosti.
Atriði 2: Nokkuð ljóst er að
hækkun á innanfrumu kalsíum
(Ca++) er nauðsynlegt skref í losun á
EDRF(7,9,10,11,12). Óljóst er
hvaðan þetta Ca++ kemur, það er
segja hvort það kemur úr
innanfrumubirgðum eða að utan.
Nýjustu rannsóknir benda til að um
hvort tveggja sé að ræða, það er að
fyrst komi Ca++ að innan en ef
losunin er langvarandi þá komi
síðar til utanfrumu-Ca++(10,13).
Atriði3: Ýmislegtbendirtil
að klofnun fosfólípíða með
fosfólípasa A„sem þannig losar
arakídónsýru, sé nauðsynlegt skref
í myndun EDRF.Það sem styður
þetta atriði er eftirfarandi:
a) Arakídónsýra losnar þegar
fosfólípasi A, klýfur fosfólípíð. Ef
arakídónsýra er sett á æðaþel losnar
einmitt EDRF(5). Þar sem
arakídónsýra getur auðveldlega
borist gegnum frumuhimnuna að
utan styður þetta þá hugmynd að
losun hennar úr fosfólípíðum sé
nauðsynleg fyrir myndun EDRF.
b) Melittin sem virkjar
fosfólípasa A2 beint veldur losun á
EDRF(5).
c) Ýmis efni til dæmis
manoalide og quinacrine (mepa-
crine) sem þekkt eru af því að
hemja fosfólípasa A2 hindra
EDRF(1,14,15).
d) Efni sem hemja lipoxy-
genasa, til dæmis ETYA og
NDGA, hindra sum EDRF(4,5).
e) Eitt umbrotsefni arakídón-
sýru gegnum lipoxygenasa það er
15-HPETE veldur losun á
EDRF(28).
Aður en hugsanlegt
mikilvægi þessara atriða verður
nánar rætt er rétt að gefa örlítinn
fræðilegan grunn.
Leiðir til að hœkka
innanfrumu-Ca++: Kalsíum jónin
hefur geysilega mikilvægu
stýrihlutverki að gegna í hinum
ýmsu störfum frumunnar. Það er
því ljóst að fruman þarf að geta stýrt
nákvæmlega hversu mikið laust
Ca++ er til staðar í frumunni hverju
sinni. Við ákveðin áreiti hækkar
hún innanfrumu-Ca++-styrk og við
það fara í gang ýmis konar kerfi, til
dæmis virkjast fosfólípasi A2 en
hann getur klofið fosfólípíð í
frumuhimnunni eins og áður sagði
og losar þannig arakídónsýru.
En hvernig fer fruman að
því að hækka styrk Ca++ ? Því má
gróflega skipta í tvennt. I fyrsta
lagi þá getur fruman losað Ca++ úr
eigin birgðum það er að segja úr
frymisneti (endoplasmic reti-
culum). I öðru lagi getur fruman
hleypt inn Ca++ að utan í gegnum
sérhæfð Ca++-jónagöng. Skiln-
ingur manna hefur á síðustu árum
aukist mjög á því hvemig fruman
getur stjórnað þessum hækkunum á
Ca++-styrk, sérstaklega hvað varðar
losun úr innanfrumubirgðum.
Tekist hefur að sýna fram á nýtt
boðkerfi (second messenger
system) í frumum sem stýrir þessu,
hið svokallaða fosfatidylinósitól-
boðkerfi(17,18).
Hér verður ekki farið náið í
þetta boðkerfi, en fyrir þá sem vilja
kynna sér það nánar er rétt að benda
á að fjöldi yfirlitsgreina hafa verið
skrifaðar(m.a. 19,20). Lykilefniðí
kerfinu er fosfatidylinósitól-4,5-
bisfosfat (PIP,) sem er fosfólípíð í
frumuhimnunni. Þegar boðkerfið
örvast í frumunni, fyrir áhrif
22
LÆKNANEMINN 1/1988-41. árg.