Læknablaðið - 15.10.1997, Síða 35

LÆKNABLAÐIÐ 1997; 83
657
útgeislunar sneiðmyndatöku, sem áður var
nefnd, getur hjálpað til að greina Alzheimers
sjúkdóm meðan sjúklingurinn lifir og getur
einnig verið mjög gagnleg til að meta áhrif lyfja
(4).
Orsakir Alzheimers sjúkdóms
Orsakir Alzheimers sjúkdóms eru ekki
þekktar þrátt fyrir að ýmsir þættir sem skipta
máli við þróun sjúkdómsins séu kunnir. I
erfðaefninu eru skýringar á ýmsu er sjúkdóm-
inn varðar. Augljós erfðafræðileg tengsl eru
sjaldgæf í Alzheimers sjúkdómi en ættartengsl
eru mjög algeng. Þegar slík tengsl finnast hjá
Alzheimers sjúklingum kallast sjúkdómurinn
ættlægur (familial AD, FAD). Alzheimers
sjúkdómur er einnig flokkaður eftir því hvenær
hann hefst, annars vegar í snemmkominn, fyrir
65 ára aldur, og hins vegar í síðkominn, eftir 65
ára aldur. Langflestir, eða ríflega 90%, fá síð-
kominn Alzheimers sjúkdóm (10). Stór hluti
hinna sem fá sjúkdóminn snemmkominn eru
með kímlínugenagalla í einhverju af eftirfar-
andi þremur genum: APP (þ-amyloid precur-
sor protein, App) geni á litningi 21q21.2 (11),
PS-1 (presenilin, PS) geni á litningi 14q24.3
(12) eða PS-2 geni á litningi lq42.1 (13). Gallinn
er ríkjandi með nær 100% sýnd sjúkdómsins og
fá þessir einstaklingar yfirleitt Alzheimers
sjúkdóm fyrir sextugt (10).
Það var árið 1991 sem fyrstu stökkbreyting-
unni var lýst í APP geninu í fjölskyldu með
snemmkominn, ættlægan Alzheimers sjúk-
dóm. Síðan þá hafa hundruð fjölskyldna með
þá gerð sjúkdómsins verið rannsakaðar með
tilliti til stökkbreytinga í APP geni en þær hafa
þó aðeins fundist í 10 til 15 fjölskyldum. Ein-
staklingar með þessar stökkbreytingar, sem
eru ríkjandi eins og allar kímlínubreytingar
sem tengjast Alzheimers sjúkdómi, fá flestir
sjúkdóminn á aldursbilinu 40 til 60 ára og er
oftast góð fylgni aldurs innan hverrar fjöl-
skyldu (5,14).
Seint á árinu 1992 var stökkbreyting á litn-
ingi 14q24.3 tengd við snemmkominn, ættlæg-
an Alzheimers sjúkdóm. Frá þeim tíma hafa
fundist fleiri en 35 mismunandi stökkbreyting-
ar í yfir 60 óskyldum fjölskyldum í geni sem
yfirleitt gengur undir nafninu PS-1. Stökk-
breytingar í PS-1 geni skýra nær helming tilfella
af snemmkomnum, ættlægum Alzheimers
sjúkdómi og kemur sjúkdómurinn fram
snemma á ævinni hjá þessum sjúklingum,
stundum fyrir fimmtugt og jafnvel fyrir fertugt
(2,12).
Árið 1995 fannst svo þriðji kímlínugenagall-
inn í PS-2 geni á litningi lq42.1 (5,7,13,15,16).
PS-2 genið fannst með því að kemba gena-
mengið í leit að samsvörunarröðum, það er
DNA-bút með svipaða basaröð og PS-1 genið
hefur. Eftir uppgötvun PS-2 gensins hófst leit
að stökkbreytingum og fannst fyrsta stökk-
breytingin meðal þýsk-rússneskra innflytjenda
í Bandaríkjunum (Volga-German ættir) sem
höfðu snemmkominn, ættlægan Alzheimers
sjúkdóm. Að minnsta kosti tvær mismunandi
stökkbreytingar hafa fundist í PS-2 geni í
óskyldum fjölskyldum.
Visst afbrigði apólípóprótíns E (ApoE4)
eykur líkur manna á að fá síðkominn Alzheim-
ers sjúkdóm. Apólípóprótín E genið á litningi
19ql3.2 er til í þremur algengum samsætum:
APOE-s2, APOE-e3 og APOE-e4. Þessar
samsætur skrá mismunandi afbrigði af ApoE
prótíni, sem eru frábrugðnar innbyrðis um eina
amínósýru (17). Aukin hætta á Alzheimers
sjúkdómi tengist samsætunni e4. Reiknað hef-
ur verið út frá fjölda rannsókna að áhættu-
aukningin sé fimm- til átjánföld hjá þeim sem
eru arfhreinir e4/e4 (3). Sérstaklega er áber-
andi að þessir einstaklingar fá sjúkdóminn fyrr
en þeir sem hafa aðrar arfgerðir APOE (18).
Sama á við um þá sem eru arfblendnir um
samsætuna e4 (e3/e4 eða e2/e4) þó að áhætta
þeirra aukist einungis tvö- til fjórfalt (3).
Áhættan virðist þó vera tengd kynstofnum og
eykst miklu minna meðal sumra kynstofna
(19).
Fyrr á þessu ári greindi hópur bandarískra
vísindamanna frá rannsókn á 52 fjölskyldum
með síðkominn, ættlægan Alzheimers sjúk-
dóm sem ekki höfðu nein tengsl við þekkt
áhættugen sjúkdómsins. í þessum fjölskyldum
fundust ný tengsl við fjögur svæði í erfðameng-
inu og voru þau sterkustu við svæði á litningi
12. Hið grunaða svæði er ennþá nokkuð stórt
eða um 20 cM en 20 til 50 gen gætu rúmast
innan þess svæðis. Unnið er að því að þrengja
svæðið með fleiri erfðamörkum (10).
Súrefnisefnaskiptin í heila Alzheimers sjúk-
linga eru verulega skert (20,21). Ymislegt
bendir til þess að sjúklingarnir séu með galla í
efnaskiptum heilans. í apríl á þessu ári var
greint frá því að galli í ensíminu cýtókróm c
oxíðasa (CO) sé algengari meðal sjúklinga með
síðkominn Alzheimers sjúkdóm en saman-