Læknablaðið - 15.10.1997, Blaðsíða 38

660
LÆKNABLAÐIÐ 1997; 83
mApp) þjóna mikilvægum hlutverkum þegar
haft er í huga hve mikið er af þessum prótínum.
Aþ-peptíðin, sem sekretasar (a, þ og y) klippa
úr himnubundnu App, eru hugsanlega bindlar
sem taka þátt í boðskiptum gegnum himnu-
bundið App inn í frumuna (29). Ýmsar rann-
sóknir benda til þess að gallar í boðleiðum og
stjórn umritunar skipti máli í Alzheimers sjúk-
dómi (30-33). Því hefur verið haldið fram að
orsakir sjúkdómsins megi að einhverju leyti
rekja til þess að starfsemi, sem App er ætlað að
halda uppi, fari úrskeiðis. Vitað er að ákveðin
APP stökkbreyting hefur áhrif á klofnun App
með (3-sekretasa en það leiðir til þess að stærri
Aþ-peptíð myndast, Aþ42 og Aþ43 í stað
Aþ40. Þetta gæti truflað starfsemi App. Sýnt
hefur verið fram á að Aþ binst App, en það
gæti bent til þess að App virkninni sé stýrt af
Aþ og að A|342 hafi önnur áhrif en A($40 á
App-viðtakann í himnunni. Önnur APP stökk-
breyting hefur áhrif á þ-sekretasa háða klofnun
App sem leiðir til aukningar á Aþ-peptíðum
(29).
Á innra borði frumuhimnunnar er sýruendi
App, en hann kallast C100 þegar búið er að
klippa utanfrumuhlutann eða seytt App frá. I
taugafrumum virkar C100 sem himnuviðtaki
sem veldur fosfórun á litlu G-prótíni úr rho-
fjölskyldunni sem kallast p21 espaður kínasi
(p21 activated kinase, Pak). Þessi kínasi tekur
þátt í að stýra skautun taugafrumna í heila.
Vitað er að heilataugafrumur tapa skautun
sinni í Alzheimers sjúkdómi. Einnig er vitað að
hvarfefni p21 espaðs kínasa er MEKK kínasi
(MAP kínasa kínasi). MAP kínasi er örpíplu-
virkjandi prótínkínasi sem gæti hugsanlega
tengst fosfórun tau-prótína, en fosfórun tau
hindrar tengingu þess við örpíplur og stuðlar
að myndun taugatrefjuflækja (34).
Presenilin 1 og presenilin 2
Stór hluti snemmkomins, ættlægs Alzheim-
ers sjúkdóms stafar af kímlínustökkbreyting-
um í tveimur öðrum genum. Flestar eru í PS-1
geni á litningi 14q24.3 sem skráir Psl prótín en
einnig finnast stökkbreytingar í PS-2 geni á
litningi lq42.1sem skráirPs2 prótín (12,13). Psl
og Ps2 prótínin hafa 67% samsvörun hvað
varðar amínósýruröð og hafa bæði mikla sam-
svörun (50%) við prótínafurð SEL-12 gens
þráðormsins C. elegans. Psl og Ps2 prótínin
eru fjölgengishimnuprótín með vatnsfælin
svæði sem ganga sjö sinnum gegnum himnur
ýmissa frumulíffæra. PS-1 og PS-2 genin eru
með 12 táknraðir og spanna um 75 kb (2).
Fleiri en 35 ólíkar stökkbreytingar í PS-1
geninu hafa fundist í yfir 60 ættum sem tengjast
snemmkomnum, ættlægum Alzheimers sjúk-
dómi. I átta ættum hafa fundist að minnsta
kosti tvær mismunandi stökkbreytingar í PS-2
geni. Allar þessar stökkbreytingar leiða til þess
að ein amínósýra breytist í prótínunum. Þetta
eru kímlínustökkbreytingarnar sem leiða til
Alzheimers sjúkdóms í nær öllum tilfellum, ef
viðkomandi nær 65 ára aldri. Allar stökkbreyt-
ingar í PS genum hafa áhrif á amínósýrur sem
eru sameiginlegar báðum Ps-prótínunum.
Stökkbreytingarnar dreifast nokkuð um PS-1
genið en um það bil helmingur þeirra er þó á
himnugengissvæðum. Tíu af stökkbreytingun-
um í PS-1 eru í útröð 5 og níu í útröð 8. Stökk-
breytingum í þessum útröðum fylgir að sjúk-
dómurinn byrjar fyrr en ella. Það er að verða
ljóst að stökkbreytingar í APP, PS-1 og PS-2
genum skýra ekki öll tilfelli af snemmkomn-
um, ættlægum Alzheimers sjúkdómi. Fyrst var
talið að PS-1 stökkbreytingar skýrðu allt upp í
90% af sjúkdómnum þegar hann er snemm-
kominn og ættlægur en það var ofmat (2,5,15).
Ps-prótínin eru einkum staðsett í ytri kjarna-
himnu og himnum frymisnets og golgikerfis.
Þau eru einkum í taugafrumum í heila og er
mest af þessum prótínum í drekanum
(hippocampus) og litlaheila (cerebellum). Það
er ekki hægt að greina mun á magni Ps-prótína
hjá Alzheimers sjúklingum og eðlilegum ein-
staklingum með þeim aðferðum sem beitt hef-
ur verið. Psl prótínið í heila er mjög líklega
eingöngu bundið við taugafrumur og virðist
ekki vera í taugatróði (neuroglia). Ps2 prótínið
virðist vera bundið við sömu frumur og sömu
staði innan frumunnar og Psl prótínið þó að
smávægilegur munur sé þar á. App er aftur á
móti nokkuð jafnt dreift um allar frumur í heila
þó svo að hlutföll mismunandi afbrigða séu
ólík milli frumugerða (2,5,15).
Tilgátur um samspil APP, PS-1 og
PS-2
Vitað er að stökkbreyting í einhverju af gen-
unum APP, PS-1 eða PS-2 getur leitt til þess að
taugaflögur myndast fyrr en ef þessi gen eru
heil og að slíkt veldur Alzheimers sjúkdómi
(1,2,14,23,27,28,35). Það er einnig vitað að
stökkbreyting í einhverju þessara gena eykur
styrk Aþ42 og Aþ43 utan taugafrumna en þessi