Læknablaðið - 15.10.1997, Qupperneq 36

658
LÆKNABLAÐIÐ 1997; 83
burðarhóps. Þrjú gen skrá CO ensímið, hvat-
beragenin tvö COl og C02 og litningagenið
C03. Stökkbreytingar voru mun tíðari í hvat-
beragenunum COl og C02 í Alzheimers sjúk-
dómi en öðrum hrörnunar- eða efnaskiptasjúk-
dómum í miðtaugakerfi. Þessar stökkbreyting-
ar erfast frá móður og geta að nokkru leyti
skýrt þann galla í súrefnisefnaskiptum Alz-
heimers sjúklinga sem fram hefur kornið í ýms-
um rannsóknum (22).
Fleiri gen hafa verið talin geta aukið hættuna
á síðkomnum Alzheimers sjúkdómi án þess að
slíkt samband hafi verið staðfest svo óyggjandi
sé. Þar má nefna alfa-l-andkýmótrýpsín A
(ACT-A) genið, gen 5-repeat samsætu VLDL
(very-low-density-lipoprotein R, VLDL-R)
viðtakans og A2 samsætu HLA-A (human leu-
kocyte antigen A) gensins (23,24).
Alzheimers sjúkdómur er fjölgenasjúkdóm-
ur þar sem umhverfisþættir koma einnig við
sögu. Ýmsir umhverfisþættir tengjast sjúk-
dómnum án þess að vægi þeirra hafi verið stað-
fest. Til dæmis hafa rannsóknir bent til þess að
höfuðhögg, sem leiða til meðvitundarleysis í
fimm mínútur eða lengur, séu verulegur
áhættuþáttur (25). Margir málmar, þar á með-
al ál, drepa taugafrumur jafnvel í litlum
skömmtum. Á1 hefur fundist í taugatrefjaflækj-
um Alzheimers sjúklinga og þess vegna hefur
því verið haldið fram að ál sé áhættuþáttur fyrir
sjúkdóminn. Slíkt samband er þó ekki staðfest
(26). Fleiri áhættuþættir úr umhverfinu hafa
verið nefndir án þess að samband hafi verið
staðfest.
Ekki er hægt að greina teljandi mun á mein-
gerð sjúkdómsins hjá þeim sem hafa þekktan
genagalla og öðrum sem ekki hafa slíkan galla.
Þess vegna má ætla að þrátt fyrir að margir
þættir hafi áhrif á þróun sjúkdómsins sé eitt
sameiginlegt meginferli sem skýri hina sér-
kennandi meingerð (23).
Hér á eftir verður fjallað nokkuð nánar um
kímlínugenagallana í APP, PS-1 og PS-2 gen-
unum og áhættugenið APOE-e4.
(3-amýloid forveraprótín
Einstaklingar með Downs heilkenni sem
hafa þrjú eintök af litningi 21, fá gjarnan Alz-
heimers breytingar í heila strax um tvítugt og
einkenni sjúkdómsins um fertugt. Aukaeintak
af litningi 21 eykur líkurnar á Alzheimers sjúk-
dómi (27). Árið 1987 fundu menn gen á litningi
21, nánar tiltekið 21q21.2 (11) sem skráir þ-am-
ýloid forveraprótín (þ-amyloid precursor prot-
ein, App). Fyrsta stökkbreytingin í þessu geni
fannst svo árið 1991. Taugaflögurnar sem ein-
kenna Alzheimers sjúkdóm eru að verulegu
leyti gerðar úr amýloid beta peptíðum (Aþ)
sem eru sykruð fjölpeptíð, 40, 42 eða 43
amínósýrur að stærð, sem klofna frá miklu
stærra þ-amýloid forveraprótíni. Eitt APP gen
skráir mismunandi splæsiform App prótína,
sem eru eingengishimnuprótín (liggja einu
sinni í gegnum himnur). Aþ-peptíðin eru
mynduð úr 28 amínósýrum frá amínóenda App
á ytra borði himnunnar og 12 til 15 amínósýrum
sem ganga inn í himnuna. Ákveðin ensím
(secretases) búta App niður við myndun þess-
ara peptíða. Nokkrar mismunandi stökkbreyt-
ingar hafa fundist í eða rétt við Aþ svæði APP
gensins á litningi 21. Stökkbreytingar í þessu
geni hafa þó aðeins fundist hjá 10 til 15 fjöl-
skyldum þrátt fyrir leit meðal hundruða fjöl-
skyldna og skrifast því einungis örlítill hluti
snemmkomins, ættlægs Alzheimers sjúkdóms
á reikning stökkbreytinga í APP geni (2,5,12).
Stökkbreytingar í PS genum skýra mun fleiri
tilfelli af snemmkomnum Alzheimers sjúk-
dómi sem tengd hafa verið erfðum.
Fjöldi rannsókna bendir til þess að Aþ42
(Aþ-peptíð úr 42 amínósýrum) gegni lykilhlut-
verki í þróun sjúkdómsins (1,2,5,6,12,23,27-
29). Árið 1991 var fyrst sýnt fram á að Aþ42 er
torleystara í vatni en Ap40 og fellur því út við
lægri styrk. Árið 1995 var síðan sýnt fram á að
A|342 var lykilpeptíð í þroskuðum taugaflögum
og einnig í smærri amýloid útfellingum í heila
Alzheimers sjúklinga og myndast á undan
Aþ40 útfellingum í heila fólks með Downs
heilkenni (27). Sýnt hefur verið fram á að
stökkbreyting í tákni 717 í APP geninu veldur
hækkuðu hlutfalli Aþ42/Aþ40 í frumurækt.
Einnig hefur verið sýnt fram á að stökkbreyt-
ingar í PS-1 og PS-2 genum valda hækkun á
styrk Aþ42 í fíbróblöstum og blóðvatni. Allar
gerðir snemmkomins ættlægs Alzheimers sjúk-
dóms virðast því eiga það sameiginlegt að
aukning verður á A(142-peptíðum (2,27,29).
APP umritið er splæst saman á mismunandi
vegu og er því App til í nokkrum afbrigðum.
Þegar amínóendi er klofinn frá á ytra borði
frumuhimnu losnar hann út í millifrumurýmið
sem seytt App (secreted App, sApp). Seytt
App finnst í blóðvatni, heila- og mænuvökva.
Enginn vafi leikur á því að bæði seytt App og
himnubundið App (membrane-bound Ápp,