Læknablaðið - 15.10.1997, Síða 41

LÆKNABLAÐIÐ 1997; 83
661
peptíð virðast fremur stuðla að taugaflöguút-
fellingum en Aþ40 (2,5,14). Það er því nokkuð
ljóst að prótínin App, Psl og Ps2 gegna mikil-
vægu hlutverki í ferli Alzheimers sjúkdóms
þótt einnig sé vitað að fleiri þættir koma við
sögu. Hlutverk þessara himnuprótína er ekki
þekkt. Ekki er nákvæmlega vitað hvernig Aþ-
peptíðin myndast úr App né heldur hvernig Psl
og Ps2 hafa áhrif á þá myndun.
Ýmsar tilgátur hafa komið fram um hvernig
þessi þrjú prótín valdi Alzheimers sjúkdómi.
Ein gerir ráð fyrir að sjúkdómurinn komi fram
vegna galla á flutningi niðurbrotsefna APP inni
í taugafrumum. Sýnt hefur verið fram á að
stökkbreyting í PS genum veldur aukningu á
Aþ42. Einnig hefur verið sýnt fram á að stökk-
breytingar í APP geni breyta umsetningu Aþ-
peptíða sem leiðir til hækkunar á hlutfalli
Aþ42/Aþ40 (2,14,15). í krafti þessara niður-
staðna hefur verið sett fram sú tilgáta að stökk-
breytingar í PS genum hafi áhrif á sundrun
App eftir innfrumun App-viðtakans, ef til vill
með því að beina App að stöðum innan frum-
unnar sem leiða til aukinnar myndunar Aþ42.
Örpíplur og örpíplutengd tau-prótín gætu
einnig tengst umsetningu á App. Staðsetning
Ps-prótínanna í frymisneti og golgikerfi passar
vel við þessa tilgátu.
Apólípóprótín E
Apólípóprótín E (ApoE) er prótín í blóð-
vökva og millifrumuvökva sem þjónar sem
bindill fyrir lágþéttni lípóprótín (low-density-
lipoprotein, LDL) og tekur þannig þátt í flutn-
ingi kólesteróls og annarra lípíða. Meginhlut-
verk apólípóprótíns E er að skila kýlómíkrón
ögnum til lifrarinnar. Ein samsæta APOE
gensins, APOE-e2, skráir ApoE2 prótín, þar
sem amínósýra númer 158 er cýstín í stað argin-
íns í ApoE3 og ApoE4. Þeir sem hafa ApoE-2
skila kýlómíkrón ögnum verr til lifrar og eru
með fitudreyra (hyperlipidemi) af gerð III
(36).
Apólípóprótín E er framleitt í ýmsum líffær-
um, þar á meðal í heila. Prótínið er í miklu
magni í millifrumuvökva þar sem það tekur
þátt í miðlun kólesteróls milli frumna. Það tek-
ur einnig þátt í viðgerðum á vefjaskemmdum,
til dæmis eykst magn prótínsins mikið þar sem
gert er við taugaskemmdir (37). í heilanum er
apólípóprótín E framleitt eingöngu af stjarn-
frumum og virðist hafa lykilhlutverk í flutningi
kólesteróls, fosfólípíða og annarra lípíða í heila
þar sem lágþéttni lípóprótín og ApoB finnast
ekki þar (37).
Apólípóprótín E er til í þremur aðalafbrigð-
um: ApoE2, ApoE3 og ApoE4. Þrjár gena-
samsætur (e2, e3 og e4) skrá þessi afbrigði og er
meðaltíðni þeirra eftirfarandi: e2 (0,073), e3
(0,783) og e4 (0,143). Nokkur breytileiki er
milli þjóðflokka sérstaklega hvað varðar tíðni
e2 og e4 samsætanna. Til dæmis er mikið um e4
samsætuna meðal Finna (0,227) en lítið af
henni meðal Kínverja (0,064) (38).
I ApoE4 er amínósýra númer 112 arginín, í
stað cýstíns í ApoE3. Hins vegar er cýstín núm-
er 158 í ApoE2 í stað arginíns í ApoE3 eins og
áður var nefnt. ApoE2 hefur því tveimur cýstín
amínósýrum fleiri en ApoE4 (39). APOE gen-
ið er á litningi 19ql3.2 (17). Það er 3,7 kb á
lengd með fjórar táknraðir. APOE-mRNA er
1163 núkleótíð á lengd og prótínið sem er þýtt
af því er 317 amínósýrur, þar af er 18 amínó-
sýrumerkiröð sem er klippt af, þannig að
ApoE prótínið, sem seytt er úr frumunni, er
299 amínósýrur og 34,2 kD (37). Líklegt er að
apólípóprótín E sé nauðsynlegt fyrir tauga-
frumur til að lifa og til að endurnýja taugasíma
þegar gera þarf við taugaskemmdir. Magn pró-
tínsins eykst í taugum sem verða fyrir skaða.
Apólípóprótín E getur bundist glýkósamínó-
glýkani (GAG) millifrumefnisins og stuðlar
þannig að tengingum taugafrumna við milli-
frumuefnið auk þess sem það miðlar lípíðum til
frumna taugarinnar (37).
Það var fyrst árið 1993 að sýnt var fram á
samband ApoE4 við síðkominn, ættlægan Alz-
heimers sjúkdóm. Síðan hefurfjöldi rannsókna
staðfest þetta samband (3,7,17-19,28). Þeir
sem eru arfhreinir um genasamsætuna e4 (e4/
e4) fá miklu fremur síðkominn Alzheimers
sjúkdóm en hinir sem ekki hafa þessa arfgerð.
Reiknað hefur verið út frá fjölda rannsókna að
áhættuaukningin sé fimm- til átjánföld í þess-
um hópi (17). Sérstaklega er áberandi að þeir
sem eru arfhreinir um APOE-e4 samsætuna fá
sjúkdóminn fyrr en hinir sem ekki hafa þessa
arfgerð (17). Sama á við um þá sem eru arf-
blendnir um samsætuna e4 (e3/e4 eða e2/e4) þó
að áhætta þeirra aukist ekki í sama mæli og
hinna arfhreinu eða einungis tvö- til fjórfalt
(17). Ahættuaukningin virðist þó vera tengd
kynstofnum (19).
I nýlegri rannsókn kom fram athyglisverður
kynjamunur varðandi samband apoE4 og Alz-
heimers sjúkdóms. Þar kom fram að meðal