Læknablaðið - 01.04.2014, Side 28

228 LÆKNAblaðið 2014/100
stöðum. Á hinn bóginn geta bæði þátttakendur og rannsakendur
haft neikvæðar væntingar, óttast hjáverkanir og svo framvegis. Í
vel skipulagðri og vel gerðri slembirannsókn er horfst í augu við að
sveigð er áhrifavaldur í hverri einustu vísindarannsókn og það er
grundvallaratriði að lágmarka áhrif hennar. Rannsóknarsnið sem
er framskyggnt, tryggir að tilviljun ráði skipun í rannsóknarhópa,
að hóparnir séu sambærilegir og að hvorki þátttakendur né rann-
sakendur viti í hvaða íhlutunarhópi hver þátttakandi er, leitast við
að lágmarka sveigð (system error). Að auki er með tölfræðilegum
aðferðum lagt hlutlægt mat á þann breytileika í niðurstöðum sem
tilviljun veldur (random error). Þar hafa slembirannsóknir þó enga
sérstöðu. Sambærilegir rannsóknarhópar og hin skipulega glíma
við sveigð er hins vegar sérstök og undirstrikuð í einkunnarorð-
unum framskyggn (prospective), slembun (randomization), blindun
(blinded, double blind) og í samanburði á áhrifum íhlutunar á sam-
bærilega hópa (controlled trial). Sú gagnrýni á slembirannsóknir
sem síðar verður rædd snýst að verulegu leyti um misbresti á því
að lúta þeim skilyrðum sem felast í þessum einkunnarorðum.
Framskyggn rannsókn
Hið framskyggna rannsóknarsnið er viðurkennt grundavallarat-
riði eins og glöggt kemur fram í hinum ströngu kröfum sem settar
hafa verið fram um þetta atriði og snerta alla þætti í skipulagi,
framkvæmd og kynningu á niðurstöðum:6,10
1. Rannsóknarspurning skýrt fram sett áður en rannsókn hefst.
2. Endapunktar fyrirfram ákveðnir (dánartíðni, innlagnir á sjúkrahús,
og svo framvegis).
3. Nákvæmlega skilgreint hverjir koma til greina sem þátttakendur
(aldur, kyn, sjúkdómsgreining og fleira) og hvaða skilmerki útiloka
þátttöku (ákveðnir sjúkdómar, sjúkdómseinkenni eða rannsóknar-
niðurstöður).
4. Reglur um tímalengd rannsóknar ákveðnar fyrirfram og einnig á
hvaða forsendum megi eða eigi að stöðva rannsóknina.
5. Nákvæmlega skilgreint fyrirfram hvernig skuli unnið úr gögnum,
hvaða tölfræðileg skilmerki gilda og hvaða undirhópa þátttakenda
eigi að skoða sérstaklega.
6. Þegar rannsókn hefst ber að skrá hana í alþjóðlegan gagnagrunn.11
Þannig er unnið gegn því að neikvæðar niðurstöður eða lítt áhuga-
verðar frá einhverju sjónarmiði liggi í þagnargildi (birtingarsveigð,
„publication bias“).
Í lok rannsóknar vakna að sjálfsögðu fjölmargar nýjar spurn-
ingar og nýir möguleikar í úrvinnslu. Sem dæmi má nefna að
niðurstöður geta gefið tilefni til að bera saman undirhópa, til að
athuga samband við nýjar mælistærðir og vekja jafnvel athygli á
nýjum endapunktum. Slík úrvinnsluaðferð nefnist „post hoc“-úr-
vinnsla, það er rannsóknarspurningarnar eru skilgreindar eftir að
niðurstöður liggja fyrir. Ef litið er á slíka úrvinnslu sem þátt í að
setja fram nýjar vinnutilgátur til að prófa í nýrri rannsókn (hy-
pothesis generating) er um að ræða rökrétt skref fram á við í þekk-
ingarleitinni. En slík post hoc-úrvinnsla er ekki hluti af hinni upp-
haflegu rannsókn heldur hugsanlegt upphaf að nýrri. Þetta snertir
grundvallaratriði hinnar vísindalegu aðferðar. Í lok rannsóknar
geta af tilviljun fundist tengsl sem líta út fyrir að vera tölfræði-
lega marktæk en eru það í raun ekki og endurspegla því engan
raunveruleika. Stundum er talað um að pynta gögnin þar til þau
játa þegar í lok rannsóknar er leitað með tölfræðilegum prófum
að tengslum milli rannsóknarstærða. Þarna kemur sveigð að sjálf-
sögðu við sögu því allir rannsakendur vonast eftir áhugaverðum
og „marktækum“ niðurstöðum enda snertir það hagsmuni þeirra
og jafnvel tilvist á margvíslegan hátt.
Hér skal aðeins nefnt eitt dæmi til að undirstrika að sérhver
framskyggn slembirannsókn svarar eingöngu þeim spurning-
um sem settar eru fram í upphafi rannsóknar. Svokölluð ELITE-
rannsókn12 var hönnuð til að svara spurningunni hvort meðferð
hjartabilaðra sjúklinga með angiotensin II hemlinum lósartan ylli
síður skerðingu í nýrnastarfsemi en meðferð með ACE-hemlinum
kaptópríl. Svarið við þeirri spurningu gleymdist nánast þegar í
ljós kom við úrvinnslu gagnanna að dánartíðni í lósartan-hópnum
virtist marktækt lægri en í kaptópríl-hópnum. Þótt niðurstaðan
væri kynnt með þeim fyrirvara að hér væri um post hoc-úrvinnslu
að ræða og áhrif á dánartíðni hefði ekki verið hluti af upphaflegu
rannsóknarspurningunni, höfðu þessi tíðindi samt þau áhrif að
þúsundir hjartabilaðra sjúklinga um allan heim voru meðhöndl-
aðir með lósartan. Vísindamennirnir og lyfjafyrirtækið sem að
rannsókninni stóðu tóku ábyrga afstöðu og hönnuðu nýja rann-
sókn (ELITE II) þar sem spurt var hvort lósartan drægi fremur úr
dánarlíkum hjartabilaðra sjúklinga en kaptópríl.13 Til þess þurfti
miklu stærri rannsókn og kostnaðarsamari, því íhlutunarrann-
sóknir sem snúast um dánarlíkur þurfa að vera fjölmennari en
rannsóknir sem snúast um aðra klíníska endapunkta því íhlut-
unin hefur aðeins áhrif á hluta dánarorsakanna. Þegar hinni stóru
ELITE II-rannsókn lauk lá fyrir nýtt svar: Gagnstætt þeim vís-
bendingum sem post hoc-úrvinnsla fyrri rannsóknar gaf til kynna
var enginn marktækur munur á dánartíðni í meðferðarhópunum
tveimur en þó aðeins lægri meðal þeirra sem meðhöndlaðir voru
með kaptópríli. Þótt öll kurl séu örugglega ekki komin til grafar, er
ekki réttlætanlegt að velja fremur lósartan en kaptópríl í því skyni
að bæta horfur hjartabilaðra sjúklinga.
Í þessari sögu voru engin sérstök mistök gerð. Þvert á móti voru
viðbrögðin við vísbendingum post hoc-úrvinnslunnar ábyrg og
vísindalega rökrétt. Sagan áréttar hins vegar mikilvægi hins fram-
skyggna rannsóknarsniðs; að framskyggn slembirannsókn snýst
aðeins um þá rannsóknarspurningu sem sett er fram í upphafi
rannsóknar en ekki þær spurningar sem vakna þegar niðurstöður
liggja fyrir. Þær verður að prófa í nýjum rannsóknum.
Slembun
Slembun snýst um að láta hendingu ráða skipun þátttakenda í
rannsóknarhópa, ekki rannsakendur eða þátttakendur. Með því er
unnið gegn sveigð6 auk þess sem slembun er öruggasta aðferðin
til að tryggja að í hópana sem bornir eru saman dreifist jafnt þeir
áhrifavaldar, þekktir eða óþekktir, sem áhrif geta haft á niðurstöð-
urnar; með öðrum orðum að rannsóknarhóparnir séu sambæri-
legir og eini munurinn sé fólginn í íhlutuninni sjálfri. Segja má að
slembun sé eina aðferðin sem dugar til að losna undan áhrifum
óþekktra áhrifa- eða orsakavalda.14
Lýsandi faraldsfræði fæst einnig við samanburð á hópum en
þeir eru jafnan ólíkir á margvíslegan hátt. Þótt þróaðar hafi verið
S A G A L Æ K N I S F R Æ Ð I N N A R