Læknablaðið - 01.04.2014, Page 29

LÆKNAblaðið 2014/100 229
Í T i l E F n i 1 0 0 Á R a Ó S l i T i n n a R Ú T G Á F U l æ k n a b l a ð S i n S
hugvitsamlegar faraldsfræðilegar aðferðir og tölfræðipróf til að
hjálpa til við samanburðinn og leiðrétta fyrir ýmsum breytum
sem hafa áhrif, er aldrei unnt að draga fram í dagsljósið alla þætti
sem skipta máli og leiðrétta fyrir þeim tölfræðilega. Aðeins eitt
dæmi skal hér tilgreint, áhrif E-vítamíns á framvindu kransæða-
sjúkdóms. Ýmis lífefnafræðileg rök og dýratilraunir benda til þess
að andoxunarefnið E-vítamín hamli gegn æðakölkun og hjarta-
sjúkdómum og ítarlegar lýsandi faraldsfræðirannsóknir studdu þá
kenningu. Þannig kom í ljós að bæði konur og karlar sem tóku
stóra skammta af E-vítamíni voru allt að helmingi síður líkleg til
að fá kransæðastíflu en þeir sem tóku engin vítamín. Munurinn
hélst þótt tölfræðilega væri leiðrétt fyrir aldursmun og öðrum
áhættuþáttum kransæðastíflu eins og kólesteróli, reykingum og
hækkuðum blóðþrýstingi.15,16 Því var rökrétt að álykta að E-vít-
amín í stórum skömmtum verndaði gegn kransæðastíflu. Þegar
tilgátan var prófuð í framskyggnri slembirannsókn þar sem tryggt
var að hóparnir í rannsókninni væru eins að öllu öðru leyti en því
að annar tók E-vítamín en hinn ekki, reyndist hins vegar enginn
munur á nýgengi kransæðastíflu í hópunum.17 Líklegasta skýring-
in á þessum gagnstæðu niðurstöðum er sú að taka E-vítamíns sé
teikn um holla lífshætti sem ekki hafi verið leiðrétt fullkomlega
fyrir í hinni lýsandi faraldsfræðilegu rannsókn og að þessir hollu
lífshættir en ekki E-vítamínið hafi verndað gegn kransæðastíflu.
Það er gömul saga og ný að fylgni er ekki sama og orsakasamband
og þess vegna er slembirannsóknin svo öflugt tæki, því hún leyfir
ályktanir um orsakasamband. Enn sem fyrr verður að ítreka að öll
kurl eru ekki komin til grafar um E-vítamín og hlutverk oxunar í
æðakölkun hefur alls ekki verið afsannað. Samkvæmt bestu vitn-
eskju nútímans er hins vegar ekki hægt að halda því fram að E-vít-
amín gefið sem lyf eða fæðubótarefni verndi gegn kransæðastíflu.
Blindun
Blindun eins og flest annað í skipulagi hinnar framskyggnu
slembirannsóknar snýst um að forðast eða lágmarka sveigð.6,7,18
Fyrsta skilyrði blindunar er að sjúklingurinn viti ekki í hvaða með-
ferðarhópi hann er. Þetta getur verið erfitt í framkvæmd þegar um
skurðaðgerð eða þjálfunarprógramm er að ræða og jafnvel lyfja-
meðferð ef þátttakendur finna greinilega fyrir verkunum lyfsins.
Blindun er því ekki auðvelt en oftast mjög mikilvægt skilyrði. Ann-
að skilyrði er blindun meðferðaraðila með tilliti til meðferðar; er
rannsóknarsniðið þá tvíblint. Þótt slembun sé óaðfinnanleg getur
vitneskja meðferðaraðila um meðferðina valdið sveigð. Hann hefur
skoðanir og væntingar og ber hag sjúklingsins fyrir brjósti. Ómeð-
vitað berast skilaboð til sjúklingsins. Einnig þarf að taka margs
konar ákvarðanir meðan á rannsókninni stendur, ákvarðanir um
aðra meðferð eða viðbótarmeðferð, um innlagnir á sjúkrahús, um
mat á sjúkdómseinkennum eða hugsanlegum hjáverkunum. Vitn-
eskja læknis um hvaða meðferð tiltekinn einstaklingur fær getur
haft áhrif á allar þessar ákvarðanir. Vel heppnuð tvíblindun er
því gríðarlega öflugt tæki til að forðast sveigð en má að sjálfsögðu
aldrei ganga fyrir öryggi sjúklingsins.
Mikilvægi blindunar hefur nýlega verið ítrekað. Árið 1992
var kynnt til sögunnar rannsóknarsnið sem var framskyggn
slembirannsókn með blindu mati á endapunktum en að öðru leyti
opin, það er þátttakendur og rannsakendur vissu hvaða með-
ferð hver einstaklingur fékk.19 Aðferðin hefur ýmsa kosti fram
yfir tvíblinda rannsókn. Hún er einfaldari og ódýrari og líkist
meira venjulegri læknisþjónustu. Ítarleg rannsókn á framkvæmd
nokkurra slíkra rannsókna bendir hins vegar til þess að fram-
kvæmdin sé sveigð. Rannsakendur sem ekki voru blindaðir
virtust til dæmis meta mögulega endapunkta á mismunandi hátt
eftir meðferðarhópum og hafði það að sjálfsögðu bein áhrif á
niðurstöður rannsóknarinnar.7,18 Ítrekað hefur verið sýnt fram á
að ófullkomin blindun eykur eða ýkir meðferðaráhrif.20 Það er því
ekki ofsögum sagt að sveigðin er lævís og lipur. Í öllum nýlegum
leiðbeiningum um hvernig birta skuli niðurstöður meðferðarpróf-
ana er lögð áhersla á að í smáatriðum sé greint frá hvernig blindun
sé háttað og hverjir séu blindaðir en ekki látið nægja að nota orða-
lag á borð við einblindun, tvíblindun eða þríblindun.6,10
Takmarkanir og vandamál – gagnrýni
Ekki er annars að vænta en að rannsóknaraðferð sem hefur hlotið
sess hæstaréttar eða gullstaðals í mati á lyfjum og öðrum læknis-
dómum fái sinn skerf af gagnrýni, og að sjálfsögðu er mikilvægt
að bæði vísindaheimurinn og notendur þekkingarinnar haldi
vöku sinni gagnvart göllum og misbrestum í skipulagi og fram-
kvæmd.21 Það hefur verið gert svikalaust. Segja má að klínískar
slembirannsóknir og hagnýting þeirra á vettvangi gagnreyndrar
læknisfræði sé undir smásjá heimsins. Gagnrýnin hefur beinst
að öllu ferlinu, allt frá hugmyndinnni á bak við aðferðina22 yfir í
gagnrýni á skriffinnsku og seinagang sem tefur hagnýtingu mikil-
vægrar þekkingar í þágu sjúklinga.23 Hér verður fjallað um helstu
gagnrýnisatriði í tveimur köflum, fyrst takmarkanir eða veikleika
í aðferðinni sjálfri og síðan misbresti í framkvæmd.
Takmarkanir eða innbyggðir veikleikar í aðferðafræði slembi-
rannsókna:
1. Klínískri slembirannsókn er alltaf ætlað að svara spurningu
sem skiptir máli í meðferð sjúklinga, annars er hún ekki
siðferðilega réttlætanleg.24 Eðli málsins samkvæmt snúast
rannsóknirnar um hópa og meðaltöl en klínískar ákvarð-
anir eru hins vegar teknar á einstaklingsgrundvelli.25 Hver
einasta slembirannsókn svarar bara afmarkaðri spurn-
ingu sem takmarkar notagildi hinnar nýju þekkingar við
ákveðna hópa sjúklinga og ákveðnar aðstæður. Hvað með
eldri sjúklinga eða yngri, veikari eða á einhvern annan hátt
öðruvísi? Gilda niðurstöðurnar fyrir önnur lyf úr sama
lyfjaflokki, aðra skammta eða þegar önnur lyf eru gefin
samtímis? Ógrynni hagnýtra spurning vakna sem snerta
nýtanleika (external validity) viðkomandi rannsóknar og oft
þarf nýja slembirannsókn til að svara slíkum spurningum.
2. Einn stærsti veikleikinn í skipulagi hinna stóru slembirann-
sókna nútímans er að þátttakendahóparnir eru mjög ólíkir
innbyrðis. Af því leiðir að stór hluti þátttakenda hefur oft
ekkert gagn af þátttöku og leggur auk þess ekkert af mörkum
til rannsóknarinnar. Bent hefur verið á að hin hefðbundna
nálgun að skilgreina eitt tiltekið skotmark fyrir lyfjameð-
ferðina kunni að vera úrelt.26 Erfðafræðirannsóknir síðustu
ára hafa leitt í ljós að margir hinna algengustu sjúkdóma eru
á margan hátt enn flóknari en menn óraði fyrir og kalla á
nýja nálgun. Ef til vill er þetta mikilvægasta gagnrýni sem