Læknaneminn - 01.04.1988, Síða 27

Hugsanlegar boðleiðir: Nú
er rétt að snúa sér að þeim atriðum
sem upp voru talin í upphafi
kaflans og hugsanlegu mikilvægi
þeirra í sambandi við EDRF losun.
Þessi atriði voru: (i) svipaðir
agonistar valda losun á EDRF og
PGI2 => gætu verið svipaðar
boðleiðir (ii) Ca++-hækkun er
nauðsynleg fyrir EDRF losun og
(iii) losun arakídónsýru og umbrot
hennar gæti verið hlekkur í losun
EDRF.
Hvað fyrsta atriðið snertir þá
hefur tekist að sýna fram á boðleið
sem stýrirPGþ losun. Hérerumað
ræða virkjun á fosfatidylinósitól-
boðkerfinu með hækkun á Ca++-
styrk (úr frymisneti) í kjölfarið.
Hækkun á Ca++ styrk leiðir til
örvunar á fosfólípasa A, sem losar
arakídónsýru og leiðir til myndunar
á PGI, gegnum cyclooxy-
genasa(8,49).
Þegar losun PGI, eftir
bradykínín örvun er borin saman
við EDRF losun við sama áreiti
kemur eftirfarandi í ljós. PGI,
losun stendur í stuttan tíma og er
óháð utanfrumu-Ca++. EDRF Iosun
stendur lengur en PGI, losun.
EDRF losun er í fyrstu óháð
utanfrumu Ca++ en verður þegar á
líður háð þvi( 13). Þannig virðist
losun á EDRF og PGI, haldast í
hendur til að byrja með og eru þá
bæði óháð utanfrumu-Ca++ en síðan
heldur EDRF losun lengur áfram
og verður samhliða háð utanfrumu-
Ca++. Of snemmt er að fullyrða að
fosfatidylinósitólboðkerfið komi
við sögu í losun EDRF þar sem enn
hafa engar mælingar farið fram á
veltu inósitóllípíða samhliða EDRF
losun. Þóverðuraðsegjaaðþettasé
líkleg boðleið, sérstaklega hvað
varðar fyrri hluta losunar.
Hvað tekur við að loknu
þessu fyrsta skrefi, það er að segja
hækkun á Ca++-styrk? Hvernig
veldur hækkun á Ca++-styrk losun á
EDRF? Ámeðanaðengin vitneskja
er fyrir hendi um myndunarhátt
EDRF íæðaþelinuernæstaerfittað
svara spurningunni. Einn líklegur
hlekkur gæti þó eins og áður sagði
verið losun á arakídónsýru, en
losun hennar er einmitt eitt af því
sem gerist við hækkun á Ca++-styrk.
Eins og í upphafi kaflans sést eru
rökin fyrir því nokkuð sterk að þetta
sé einn hlekkur í EDRF losuninni.
Þegar við bætist að sýnt hefur verið
fram á að afleiður arakídónsýru
gegnum lipoxygenasa geti þjónað
sem innri boðefni(27) má vel
ímynda sér að svo sé raunin í
æðaþeli. Ef svo reyndist vera gæti
ferlið litið einhvem vegin svona út:
Agonisti tengist viðtaka => myndun
á IP => hækkun á [Ca++]i => örvun
fosfólípasa A, => losun
arakídónsýru og umbrot gegnum
lipoxygenasa =>=> losun EDRF.
Þetta ferli er að sjálfsögðu
ekkert annað en tilraun til að skýra
hvernig agonisti sem tengist
viðtaka á æðaþeli veldur losun á
EDRF. Þaðeinasemernokkuð ljóst
í þessu ferli er að hækkun á Ca++-
styrk er nauðsynleg. Eflaust er þó
ekki langt að bíða að þetta skýrist
betur.
VERKUNARHÁTTUR
EDRF
Það var strax árið 1983 að
tókst að sýna fram á
innanfrumuboðleið sem leiðir til
verkunar EDRF í sléttum
æðavöðva. Þama er um að ræða
hækkun á c-GMP í slétta vöðvanum
sem veldur slökuninni(29). Fyrir
um það bil tíu árum kom í ljós að
hækkun á c-GMP veldur slökun í
sléttum æðavöðva. Var það í
sambandi við nítróglýcerín og
skyld lyf sem þetta uppgötvaðist
(30), en þessi verkun c-GMP kom
nokkuð á óvart á þeim tíma. c-
GMP hafði frekar verið tengt við
samdrátt sléttra vöðva, sérstaklega
í ljósi þess að ýmis efni sem ollu
hækkun á innanfrumu Ca++ styrk í
þessum frumum og þannig
samdrætti voru þekkt af að valda
hækkun á c-GMP. Hins vegar var
vandskýrt að hækkunin á c-GMP
virtist frekar vera afleiðing af
hækkuðu Ca++ heldur en orsök, þar
sem hækkun á c-GMP var á eftir í
tíma(31). Annað atriði sem ýtti
undir þá skoðun manna að c-GMP
ylli samdrætti var svokölluð “Yin-
Yang”-kenning. Húngekkútáþað
að frumuvexti og ýmsum öðrum
þáttum í starfsemi frumunnar væri
stýrt af hlutfalli c-GMP á móti c-
AMP, það er að segja að þessi tvö
efni hefðu andstæðar verkanir í
frumunni og með því að hafa áhrif á
innbyrðis hlutfall efnanna væri
hægt að stýra gerðum frumunnar
(32). Hækkun á c-AMP í sléttum
vöðvahafði lengi verið þekktaf því
að miðla slökun og því hlaut
hækkun á c-GMP að valda því
gagnstæða, það er samdrætti. En
annað kom á daginn eins og áður
sagði og hækkun á c-GMP var tengt
við slökun. Þau æðaslakandi efni
sem hvað mest eru í sviðsljósinu í
dag, það er EDRF og ANF(atrial
natriuretic factor) valda einmitt
bæði slökun með að hækka c-
GMP(32).
Við skulum nú snúa okkur
aðeins nánar að verkunarhætti c-
GMP í sléttum vöðvafrumum.
Samdráttarkraftur sléttra vöðva
eins og annarra vöðva ræðst af
magni af fríu Ca++ inni í frumunni.
LÆKNANEMINN 1/1988-41. árg.
25