Læknablaðið - 15.07.2004, Blaðsíða 20

FRÆÐIGREINAR / SALÍLYFJAOFNÆMI
mikil minnkun verður á framleiðslu prostaglandína
í frumum líkamans, meðal annars í öndunarvegi.
PGEt er eitt af proslaglandínunum og það hemur
að hluta myndun LTA4 (leukotriene A4) sem svo
verður að LTB4,-C4,-D4 og -E4 í vissum frumum,
svo sem monócýtum og granúlócýtum. Bæði prosta-
glandín og leukótríen hafa arakídónsýru sem forstig
og svo virðist sem lokun myndunarleiðar prosta-
glandíns valdi yfirflæðiáhrifum yfir í leukótríen,
með tilheyrandi aukningu þess.
Leukótríenlosun í öndunarvegi veldur síðan
asmaeinkennum: samdrætti sléttvöðva í berkjum,
aukinni slímseytrun, bjúgmyndun og kallar að auki
á eosinoffla sem svo auka enn asmaeinkennin (27)
(sjá mynd 1(28)). PGE2 minnkar einnig losun hista-
míns og tryptasa úr mastfrumum og basófílum.
Histamín veldur staðbundinni bólgusvörun, til
dæmis í öndunarvegi, og almennum ofnæmisvið-
brögðum og trvptasi er próteasi sem endunnyndar
og breytir uppsetningu millifrumuvefja, svo sem
gerist í bandvef lungna í asmasjúklingum. Þannig
er talið að leukótríenin valdi helstu einkennum
neðri öndunarvegs en histamín og leukótríen valdi
saman helstu einkennum efri öndunarvegs (24).
Þessar kenningar eru studdar af klínískri gagnsemi
leukótríenhamla (svo sem montelukast) við asma-
versnun í AERD sjúklingum (29) og gagnsemi þess
að nota andhistamínlyf og leukótríenhamla saman,
við almennum ofnæmiseinkennum í efri öndunar-
vegii (30).
Ástæða þess að einungis hluti asmasjúkra sýnir
sterk viðbrögð við salflyfjunum er margþætt en lík-
legast er það að stórum hluta vegna breytileika í
COX-l-ensímunum sjálfum en ekki vegna aukins
blóðstyrks salflyfjanna, enda sýna rannsóknir að
hann er sá sami og hjá heilbrigðum (31). Þannig er
talið að COX-1 ensímin í AERD sjúklingum hindrist
hraðar, rneira og/eða lengur en hjá meðalmanni auk
þess sem þau valda ef til vill minni myndun PGE2
að staðaldri (24). Einnig eru til rannsóknir sem sýna
aukna verkun leukótríena á frumur öndunarvegs
AERD sjúklinga auk þess sem CysLTj-viðtakinn
er tjáður í meira magni, en verkun histamíns virðist
óbreytt (32, 33). Að auki mynda AERD sjúklingar
meira LTC4,-D4 og -E4 en heilbrigðir, óháð töku
salflyfja, og líklega er það stór, undirliggjandi þáttur
í bæði langvinnu og bráðu ferli sjúkdómsins (34).
Nýjar rannsóknir hafa að auki sýnt að myndun 15-
HETE, sem er hýdroxýleruð afleiða arakídónsýru,
er verulega aukin í AERD sjúklingum miðað við
heilbrigða. 15-HETE er myndað af blóðllögum,
neutrófílum og eosínófílum og veldur meðal annars
frumutogi (chemotaxis) á granúlócýta og aukinni
virkni þeirra í vefjum, til dæmis í berkjuin (35).
Þar sem versnunin byggist á COX-1 hömlun
er óþolið algert milli mismunandi salflyfja og því
nauðsyn fyrir sjúklinginn að forðast öll hefðbundin
salflyf. Sýnt hefur verið fram á öryggi þess að nota
sérhæfða COX-2 hemla, svo sem rofecoxíb og cele-
coxíb (36), og meirihluti sjúklinga sýnir engin eða
lítil viðbrögð við venjulegum (<10()()mg) skömmt-
um af parasetamóli (37). Parasetamól telst formlega
vera salflyf, en verkun þess á COX-1 er mjög lítil.
Parasetamól virðist fremur virka gegnum nýupp-
götvaðan viðtaka, COX-3, sem er splæsingarafurð
út frá mRNA COX-1 (38).
II. Húðeinkeniu vegna salílyfja
Utbrot og ofsakláði eru algeng ofnæmisviðbrögð
við ýmsum lyfjum. Sýklalyf, krampalyf og salflyf
eru algengustu orsakavaldarnir og eru salflyfin
stærsti einstaki flokkurinn (39). Talið er að 20% ein-
staklinga fái ofsakláða einhvern tímann á ævinni og
19% þess hóps fær ofsakláða vegna lyfja, eða um 4%
allra einstaklinga (18).
Utbrot og ofsakláði geta komið fram eftir nokkr-
um mismunandi leiðum, en svo virðist sem lokastig
meinferlisins sé alltaf það sama: losun histamíns,
leukótríena og fleiri boðefna í húð sem valda æða-
víkkun, áreiti á taugaenda og staðbundinni bólgu.
Því þarf ekki að koma á óvart að salflyfin séu einn
helsti valdur slíkra viðbragða þar sem þau koma
beint inní ferli leukótríena og histamíns, eins og
kom fram hér að ofan. Algengi húðeinkenna af
völdum salflyfja hefur verið metið um 0,3%-l% hjá
almenningi (40). Konur fá oftar einkenni en karlar
auk þess sem salflyfjanotkun er yfirleitt meiri hjá
konum en körlum (39)
Mörgum mismunandi húðeinkennum hefur
verið lýst. Algengust eru einfaldur ofsakláði og/eða
ofsabjúgur (sem kemur fyrst fram kringum augun)
en einnig eru mörg dæmi um mislingalík (morbilli-
form) útbrot, blettabólu (maculopapular) útbrot,
regnbogaroða (erythema multiforme), snertihúð-
bólgu (contact dermatitis), hnútarós (erythema
nodosum) og æðabólgur. Nokkur dærni eru um
alvarlegri einkenni, svo sem Steven-Johnson heil-
kenni og Lyell heilkenni (Toxic epidermal necro-
lysis) (39).
Meinferli útbrota eftir töku salflyfja eru af
þrennum toga: versnun langvarandi ofsakláða, IgE-
ofnæmissvörun og ofnæmislík svörun.
III. Versnun langvarandi ofsakláða
Langvarandi ofsakláði (chronic urticaria) er skil-
greindur sem útbrot með kláða daglega eða nær
daglega í sex vikur eða lengur. Einstaklingar geta
þjáðst af sjúkdómnum ævilangt, með hléum. Algengi
sjúkdómsins er um 0,1-3% á Vesturlöndum og hann
er oftast af óþekktum uppruna, en sjálfsofnæmi er í
þeim tilvikum talin lfldegasta frumorsökin (41).
Sterk tengsl eru milli salflyfjanotkunar og versn-
unar langvarandi ofsakláða. 70% einstaklinga með
langvarandi ofsakláða sem hafa virk einkenni fá
548 Læknablaðið 2004/90