Læknablaðið - 15.05.1996, Qupperneq 49

LÆKNABLAÐIÐ 1996; 82
397
lands í meinafrœði, 4>krabbameinslœkningadeild
Landspítalans
Meðal algengustu breytinga sem greinast í
brjóstakrabbameinsæxlum er afbrigðilegt p53 (það
er stökkbreytt p53 gen og/eða gölluð prótínafurð) og
hefur það verið tengt slæmum horfum sjúklinga.
Fyrri rannsókn okkar, byggð á athugunum á fersk-
um æxlisvef frá árunum 1987-1990, sýndi að lífslíkur
sjúklinga með brjóstakrabbamein voru marktækt
lægri hjá þeim sem höfðu gallað p53 miðað við sjúk-
linga með eðlilegt p53.
Markmið þessarar rannsóknar var að stækka úr-
takið og fara lengra aftur í tímann. Til þess fengum
við sýni úr tæplega 200 brjóstakrabbameinsæxlum
sem greindust á árunum 1981-1983 og varðveitt eru í
paraffínkubbum í Dungalsafni. Annars vegar var
framkvæmd p53 stökkbreytingargreining, á exon
5-8, með svonefndri CDGE aðferð (constant dena-
turant gel electrophoresis) en hinsvegar var greind
afbrigðileg uppsöfnun p53 í frumukjarna með DO-7
mótefnalitun. Erfðaefni sem einangrað er úr göml-
um sýnum er oft niðurbrotið og því getur verið erfið-
ara að vinna með slíkan efnivið en fersk sýni. P53
stökkbreytingargreining hefur ekki verið gerð áður
á svo stóru úrtaki af festum vef. Stökkbreytingar-
greining tókst fyrir 186 æxli og greindust p53 stökk-
breytingar í 30 æxlum (16%).
Niðurstöðurnar eru sambærilegar við fyrri niður-
stöður okkar og annarra á ferskum æxlisvef hvað
varðar fjölda breytinga, gerð og staðsetningu þeirra
í geninu. Niðurstöður mótefnalitunarinnar með
DO-7 reyndust einnig vera sambærilegar fyrri niður-
stöðum með 58 æxli jákvæð (31%). Athugun á horf-
um sjúklinga í þessu úrtaki sýndi að stökkbreytt p53
gen og/eða jákvæð mótefnalitun hafði ekki áhrif á
heildarlífslíkur, lífslíkur sjúklinga með brjósta-
krabbamein eða lífslíkur án sjúkdóma, frábrugðið
niðurstöðum okkar frá tímabilinu 1987-1990. Hins-
vegar kom fram marktækur munur á lífslíkum með
tilliti til p53 hjá einstaklingum þar sem sjúkdómur-
inn hafði tekið sig upp aftur (post-reccurrence survi-
val). Niðurstöður okkar benda til þess að æxli með
afbrigðilegt p53 svari meðferð verr en æxli með eðli-
legt p53.
13. Leit að stökkbreytingum í
hMSH2- og hMLH1-genum í
íslenskum sjúklingum með
ristilkrabbamein
Jón Þór Bergþórsson, Sólveig Crétarsdóttir, Jónína
Jóhannsdóttir, Valgarður Egilsson, Sigurður Ingv-
arsson
Frumulíffrœðideild Rannsóknastofu Háskóla ís-
lands í meinafrœði
Jafnan er talið að 4-10% af öllum tilfellum ristil-
krabbameins á Vesturlöndum sé vegna erfða. Al-
gengasta mynd af arfgengu ristilkrabbameini er
HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal
carcinoma) eða Lynch heilkenni. Þessi sjúkdómur
erfist með ríkjandi hætti og eru arfberar í aukinni
áhættu að fá meðal annars maga- og eggjastokka-
krabbamein auk ristilkrabbameins. Meðalaldur við
greiningu ristilkrabbameins í HNPCC fjölskyldum
er um 20 árum lægri en hjá sjúklingum án fjölskyldu-
sögu og að auki er algengt að HNPCC sjúklingar
greinist með fleiri en eitt frumæxli (multiple prima-
ries). Komið hefur í ljós að æxlisfrumur frá HNPCC
sjúklingum hafa skerta hæfni til að gera við skemmd-
ir í erfðaefninu, einkum ef um er að ræða misparað
DNA. Kímlínubreytingar í genum sem skrá fyrir
DNA-viðgerðarþætti eru taldar útskýra þetta. Gall-
ar í slíkum genum hafa áhrif á þróun þekjuvefs yfir í
illkynja ástand með þvf að hraða uppsöfnun á stökk-
breytingum í mikilvægum krabbameinsgenum, til
dæmis APC, ki-RAS, DCC, P-53 og TGFb-viðtaki.
Kímlínubreytingar í tveimur genum, hMSH2 og
hMLHl, er algengasta orsök HNPCC á Vesturlönd-
um. Vissulega eru fleiri gen sem skrá fyrir prótínum
sem eru mikilvæg fyrir DNA-mispörunarviðgerðir
og hefur kímlínubreytingum í tveimur þeirra,
hPMSl og hPMS2, verið lýst.
Markmið rannsóknar okkar er að komast að því
hversu útbreytt HNPCC sé á íslandi og kortleggja
helstu kímlínubreytingarnar hér á landi sem valda
sjúkdómnum. Verkefninu má skipta í tvo hluta:
1. Skimun fyrir stökkbreytingum í hMSH2 og
hMLHl genunum í erfðaefni frá einstaklingum sem
eru líklegir HNPCC sjúklingar. Fjórir fjölskyldu-
kjarnar eru þekktir og verða til athugunar. cDNA
frá fjölskyldumeðlimum er raðgreint beint en einnig
er beitt svokallaðri CDGE-aðferð (constant dena-
turant gel electrophoresis).
2. Leit að breytingum í hMSH2 og hMLHl í hópi
sjúklinga með ristilkrabbamein sem voru greindir
ungir með sjúkdóminn (innan 50 ára) á tímabilinu
1955-1994.1 úrtakinu eru um 90 manns. Tuttugu og
eitt æxli frá einstaklingum úr þessum hópi hefur
óstöðugt erfðaefni með tilliti til stuttra endurtekinna
DNA raða (RER+), en þetta er einkenni sem fylgir
galla í DNA mispörunarviðgerðarkerfi. Verið er að
skima fyrir stökkbreytingum með CDGE aðferð í
hópi einstaklinga með RER+ svipgerð í æxli.
14. Tengslagreining BRCA1 og
BRCA2 í 44 systrapörum og
fjölskyldusaga þeirra varðandi
krabbamein
Aðalgeir Arason, Aðalbjörg Jónasdóttir, Jón Þór
Bergþórsson, Rósa Björk Barkardóttir, Valgarður
Egilsson
Frumulíffrœðideild Rannsóknastofu Háskóla fs-
lands í meinafrœði