Læknablaðið - 15.10.2012, Blaðsíða 53

gæta varúðar. Millivcrkanir við önnur lyf og aðrar miliivcrkanir: Æxlishemiandi. ónæmisbælandi op ónæmistemprandi meðfcrð: Æxlishemjandi, ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi
meðferð má ekki gefa samhliða vegna hættunnar á samanlögðum áhrifum á ónæmiskerfið. Einnig skal gæta varúðar þegar sjúklingar eru að skipta yfir af langvirkri meðferð með áhrifum á
ónæmiskerfið, svo sem natalizumabi eða mitoxantroni. í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi jókst ekki tíðni sýkinga þegar samhliða stutt meðferð með barksterum var gefin við köstum.
Bólusetninpar: Meðan á meðferð með Gilenya stendur og í allt að tvo mánuði eftir að meðferð er hætt, geta bólusetningar haft minni verkun. Notkun lifandi veiklaðra bóluefna getur hafl í
fór með sér hættu á sýkingum og því skal forðast slíkar bólusetningar. Lvf sem valda hægum hiartslætti: Fingolimod hefur verið rannsakað í samsettri meðferð með atenololi og diltiazemi.
Þegar fingolimod var notað ásamt atenololi í rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, hægði 15% meira á hjartsláttarhraða þegar meðferð með fingolimodi var hafin, en
þau áhrif hefur diltiazem ekki. Ekki skal heQa meðferð með Gilenya hjá sjúklingum sem eru á meðferð með betablokkum, eða öðrum lyQum sem gætu hægt á hjartslætti, svo sem lyfjum
við hjartsláttaróreglu af flokki Ia og III, kalsíumgangalokum (svo sem ivabradini, verapamili eða diltiazemi), digoxini, andkólínesterasalyfjum eða pilocarpini vegna mögulegra
samanlagðra áhrifa á hjartsláttartíðni. Ef verið er að íhuga meðferð með Gilenya hjá slíkum sjúklingum skal leita álits hjá hjartalækni varðandi það að skipta yfir á lyf sem hægja ekki á
hjartslætti og viðeigandi eftirlit við upphaf meðferðar, en mælt er með framlengdu eftirliti, þ.e. að minnsta kosti yfir nótt ef ekki er hægt að stöðva meðferðina með lyfjum sem hægja á
hjartslætti. Lvfiahvarfafræðileg áhrif annarra lvfia á finpolimod: Fingolimod umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP4F2. önnur ensím eins og CYP3A4 geta einnig átt þátt í umbroti þess.
Samhliða gjöf fingolimods og ketoconazols leiddi til 1,7-faldrar aukningar á útsetningu (AUC) fyrir fingolimodi og fingolimod fosfati. Gæta skal varúðar við notkun lyQa sem gcta hamlað
CYP3A4 (próteasahemla, azól sveppalyfja og sumra makrólíða svo sem clarithromycins og telithromycins). Lvfiahvarfafræðileu áhrif fingolimods á önnur Ivf: Ólíklegt er að fingolimod
hafi áhrif á lyf sem hreinsast aðallega út fyrir tilstilli CYP450 ensíma eða hvarfefna helstu flutningspróteinanna. Samhliða gjöf fingolimods og ciclosporins olli ekki breytingum á
útsctningu fyrir ciclosporini eða fingolimodi. Því er ekki gert ráð fyrir að fingolimod breyti lyfjahvörfum lyfja sem cru hvarfefni CYP3A4. Ekki er búist við að öflugir hemlar á
flutningsprótein hafi áhrif á lyfjahvörf fingolimods. Samhliða gjöf fingolimods og getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinylestradiols og levonorgestrels) olli ekki breytingum á útsetningu
fyrir getnaðarvarnarlyfjunum til inntöku. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum við getnaðarvarnarlyf til inntöku sem innihalda önnur progestagen, en ekki er búist við að
fingolimod hafi áhrif á útsetningu fyrir þeim. Ekki er vitað hvort samhliða gjöf öflugra CYP450 hvata geti dregið úr útsetningu fyrir fingolimodi og fingolimod fosfati. Fijósemi,
mcðganga og brjóstagjöf: Konur á barneignaraldri / Getnaðarvarnir kvenna: Áður en meðferð með Gilenya er hafin skal veita konum á barncignaraldri ráðgjöf varðandi hugsanlega
alvarlega hættu fyrir fóstrið og nauðsyn þess að nota örugga getnaðarvöm meðan á meðferð með Gilenya stendur. Vegna þess að brotthvarf fingolimods úr líkamanum tekur um það bil tvo
mánuði eftir að meðferð er hætt, getur hugsanleg hætta fyrir fóstrið verið áfram til staðar og því vcrður að nota örugga gctnaðarvöm á þessu tímabili. Meöganga: Áður en meðferð er hafin
hjá konum á bameignaraldri þarf neikvætt þungunarpróf að liggja fyrir. Meðan á meðferð stendur mega konur ekki verða þungaðar og mælt er með öruggri getnaðarvöm. Ef kona verður
þunguð meðan á meðferð með Gilenya stendur, er mælt með því að meðferð sé hætt. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun þar með talið fósturlát og vansköpun lífTæra, einkum
varanlegan slagæðarstofn (persistent truncus arteriosus) og sleglaskiptargalla (ventricular septal defect). Ennfremur er þekkt að viðtakinn sem fingolimod hefúr áhrif á (sphingosin 1-fosfat
viðtakinn) tekur þátt í æðamyndun þegar fósturvísirinn er að myndast. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun fingolimods á meðgöngu. Engar upplýsingar liggja fyrir um
áhrif fingolimods á fæðingarsótt og fæðingu. Brióstagiöf: Fingolimod skilst út í brjóstamjólk hjá dýrum sem fá meðferð meðan þau mjólka og er þéttnin 2-3 falt hærri en plasmaþéttnin hjá
móður. Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana af völdum fingolimods á böm á brjósti, mega konur sem em á meðferð mcð Gilenya ekki hafa bam á brjósti. Friósemi: Upplýsingar úr
forklínískum rannsóknum benda ekki til þess að fingolimod hafi tengsl við aukna hættu á minnkaðri frjósemi. Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla: Gilenya hefur engin eða
óvemleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sundl eða syfja geta hins vegar einstöku sinnum komið fyrir við upphaf meðferðar með Gilenya. Mælt er með því að hafl sé eftirlit með
sjúklingum í 6 klukkustundir þegar meðferð með Gilenya er hafin. Aukaverkanir: Svkincar af völdum svkla og sníkiudvra: Mjög algengar: Inflúensuveirusýkingar. Algengar:
Herpesveimsýkingar, berkjubólga, skútabólga, maga- og þarmabólga, sveppasýkingar í húð. Sjaldgœfar: Lungnabólga. Blóð op eitlar: Algengar: Eitilfrumnafæð, hvítfioimnafæð. Geðræn
vandamál: Algengar: Þunglyndi. Sjaldgœfar: Depurð. Taugakerfi: Mjög algengar: Höfúðverkur. Algengar: Sundl, náladofi, mígreni. Augu: Algengar: Þokusýn, augnverkur. Sjaldgœfar:
Sjónudepilsbjúgur (Ekki skráð í rannsókn D2301 (FREEDOMS) með Gilenya 0,5 mg. Tíðniflokkun er byggð á tíðni með Gilenya 0,5 mg (0,5% samanborið við 0,2% í interferon beta-la
hópnum) í rannsókn D2302 (TRANSFORMS)). Hjarta: Algengar: Hægtaktur, gáttasleglarof. Æðar: Algengar: Háþrýstingur. öndunarfæri. briósthol og miðmæti: Mjög algengar: Hósti.
Algengar: Mæði. Meltingarfæri: Mjög algengar: Niðurgangur. Húð og undirhúð: Algengar: Exem, hárlos, kláði. Stoðkerfi og stoðvefur: Mjög algengar: Bakverkir. Almennar aukaverkanir
og aukaverkanir á íkomustað: Algengar: Þróttleysi. Rannsóknaniðurstöður: Mjög algengar: Hækkun alanín transamínasa (ALT). Algengar: Hækkun gamma-glútamýl transfcrasa (GGT),
hækkun lifrarensíma, óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa, hækkun þríglýseríða í blóði, þyngdartap. Sjaldgœfar: Fækkun daufkyrninga. Lvsing á völdum aukaverkunum: Svkinear: I klínískum
rannsóknum á MS-sjúkdómi var heildartíðni sýkinga (72%) og alvarlegra sýkinga (2%) af 0,5 mg skammtinum svipuð og af lyfleysu. Hins vegar voru sýkingar í neðri öndunarvegum,
aðallega berkjubólga og í minna mæli lungnabólga, algengari hjá sjúklingum á meðferð með Gilenya. Tvö dauðsföll af völdum herpessýkingar áttu sér stað við notkun stærri skammtsins,
1,25 mg. Annað var herpes simplex heilabólga hjá sjúklingi sem fékk acyclovir meðferð eftir eina viku og hitt var dreifö frumsýking af völdum varicella zoster veiru hjá sjúklingi sem ekki
haföi áður verið útsettur fyrir varicella og sem fékk háskammta sterameðferð samhliða, við MS-sjúkdómskasti. Sjónudepilsbjugur: í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi kom
sjónudepilsbjúgur fram hjá 0,4% sjúklinga á meðferð með ráðlögðum 0,5 mg skammti og 1,1% sjúklinga sem fengu meðferð meö stærri skammtinum, 1,25 mg. Flest tilvikin áttu sér stað
innan 3-4 mánaða eftir aö meðferð hófst. Sumir sjúklinganna fúndu fyrir þokusjón eða minnkaðri sjónskerpu, en aðrir höföu engin einkenni og greindust við reglubundna augnskoðun.
Sjónudepilsbjúgurinn lagaðist yfirleitt af sjálfu sér eða hvarf alveg eftir að meðferð með Gilenya var hætt. Hættan á þetta komi fram aflur ef meðferð með lyfinu er hafin að nýju hefur ekki
vcrið metin. Tíðni sjónudepilsbjúgs er aukin hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem hafa sögu um æðubólgu (17% hjá þeim sem eru með sögu um æðubólgu samanborið við 0,6% án sögu
um æðubólgu). Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem einnig hafa sykursýki, sjúkdóm sem tengist aukinni hættu á sjónudepilsbjúg. í klínískum
rannsóknum á nýrnaígræðslum sem einnig tóku til sjúklinga með sykursýki, leiddi meðferð með 2,5 mg og 5 mg af fingolimodi til tvöfaldrar aukningar á tíðni sjónudepilsbjúgs. Hœgur
hjartsláttur: Gilenya hægir tímabundið á hjartslætti við upphaf meðferðar og getur einnig valdið seinkun á leiðni milli gátta og slegla. í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi komu
hámarksáhrifin fram innan 6 klst. eftir að meðferð var hafin, þar sem lækkun á meðalhjartsláttartíðni var 12-13 slög á mínútu af Gilenya 0,5 mg. Hjartsláttartíðni undir 40 slögum á mínútu
sást mjög sjaldan hjá sjúklingum á meðferð með 0,5 mg af Gilenya. Hjartsláttartíðni náði aftur upphaflegum gildum innan I mánaðar við langvarandi meðferð. Hægtaktur var yfirleitt án
einkenna en sumir sjúklingar fundu fyrir vægum eða miðlungsmiklum einkennum, þ.m.t. sundli, þreytu og/eða hjartsláttarónotum, sem hurfu innan 24 klukkustunda eftir að meðferð var
hafin. í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi greindist fyrstu gráðu gáttasleglarof (lengt PR bil á hjartalínuriti) eftir að meðferð var hafin hjá 4,7% sjúklinga á 0,5 mg af fingolimodi, hjá
2,8% sjúklinga á interferoni beta-la til notkunar í vöðva og hjá 1,5% sjúklinga á lyfleysu. Annarrar gráðu gáttasleglarof grcindist hjá færri en 0,5% sjúklinga á 0,5 mg af Gilenya. Eftir
markaðssctningu Gilcnya hefur verið greint frá einstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gekk til baka af sjálfu sér, meðan á sex klukkustunda eflirlitstímabilinu stóð.
Sjúklingamir náðu sér sjálfkrafa. Leiðslutruflanimar, sem komu fram bæði í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, voru yfirleitt tímabundnar, án einkenna og gengu til baka
innan 24 klukkustunda eftir að meðferð var hafin. Flestir sjúklinganna þurftu ekki á læknisfræðilegu inngripi að halda, en einn sjúklingur sem var á 0,5 mg af Gilenya fékk isoprenalin við
einkennalausu annarrar gráðu gáttasleglarofi af Mobitz I gerð. Eftir markaðssetningu hafa komið fram einstök síðkomin tilvik, þar með talið tímabundin rafleysa (asystole) og óútskýrt
dauðsfall, innan 24 klst. frá því fyrsti skammtur var tekinn inn. Þess tilvik hafa verið í tengslum við samhliða lyfjagjöf og/eða undirliggjandi sjúkdóm. Sambandið milli slíkra tilvika og
Gilenya er óþekkt. Blóðþrýstingur: í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi voru tengsl milli Gilcnya 0,5 mg og hækkunar á slagbilsþrýstingi um að meðaltali u.þ.b. 3 mmHg og u.þ.b.
I mmHg á lagbilsþrýstingi, sem gerði vart við sig um það bil 1 mánuði eftir upphaf meðferðar. Þessi aukning var viðvarandi við áframhaldandi meðferð. Greint var frá háþrýstingi hjá 6,1%
sjúklinga á 0,5 mg af fingolimodi og hjá 3,8% sjúklinga á lyfleysu. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá háum blóðþrýstingi innan mánaðar frá því að meðferð var hafin og á fyrsta
degi meðferðar sem gæti þurft að meðhöndla með blóðþrýstingslækkandi lyfjum eða nauðsynlegt gæti verið að hætta meðferð með Gilenya. Lifrartransaminasar: í klínískum rannsóknum
á MS-sjúkdómi varð einkcnnalaus hækkun á gildum lifrartransamínasa í sermi umfram þreföld eðlileg efri mörk hjá 8% sjúklinga og umfram fimmföld eðlileg efri mörk hjá 2% sjúklinga á
mcðferð með 0,5 mg af Gilenya. Hjá sumum sjúklingum hefur hækkun lifrartransamínasa endurtekið sig við endurtekna mcðferð, en það styður það að um tengsl við lyfið sé að ræða. í
klínískum rannsóknum urðu hækkanir á transamínösum hvenær sem var meðan á meðferðinni stóð þótt meirihlutinn kæmi fram á fyrstu 12 mánuðunum. Gildi transamínasa i sermi urðu
aftur eðlileg á um það bil 2 mánuðum eflir að meðferð með Gilenya var hætt. Hjá fámennum hópi sjúklinga (N=10 á 1,25 mg, N=2 á 0,5 mg) sem höföu hækkuð gildi transamínasa umfram
fimmföld eðlileg efri mörk, en héldu áfram á meðferð með Gilenya, náðu gildin aftur eðlilegum mörkum á um það bil 5 mánuðum. Taugakerfi: Mjög sjaldgæf tilvik sem áttu sér stað í
taugakerfinu, hjá sjúklingum sem voru á meðferð með stórum skömmtum af fingolimodi (1,25 mg eða 5,0 mg), voru m.a. hcilaslag vegna blóðþurrðar, eða blæðingar og aftanvert afturkræft
heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome). Einnig hefur verið greint frá ódæmigerðum taugasjúkdómum, svo sem tilvikum sem líkjast bráðri, dreiföri heila- og
mænubólgu (acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)). Æóar: Mjög sjaldgæf tilvik lokana á útæðum í slagæðakerfinu áttu sér stað hjá sjúklingum á meðferð með fingolimodi i
stórum skömmtum (1,25 mg). Öndunarfœri: Minniháttar skammtaháðar lækkanir á FEVi (forced expiratory volume) gildum og kolmónoxíðflutningsgetu lungna (DLCO) komu fram við
meðferð með Gilenya og hófust á fyrsta mánuði og héldust stöðugar eflir það. Eftir 24 mánuði var lækkunin frá upphafsgildum í hundraðshlutum af áætluðu FEV, 3,1% fyrir fingolimod
0,5 mg og 2,0% fyrir lyfleysu, en sá munur hvarf eftir að meðferð var hætt. Minnkun DLCO eftir 24 mánuði var 3,8% fyrir fingolimod 0,5 mg og 2,7% fyrir lyfleysu.
Eitilfrumukrabbamein: Greint hefur verið frá þremur tilvikum af eitilfrumukrabbameini, þ.m.t. einu banvænu tilviki af eitilfrumukrabbameini af B-frumugerð sem var jákvætt fyrir Epstein-
Barr veiru hjá fleiri en 4.000 sjúklingum (um það bil 10.000 sjúklingaár) sem fengu fingolimod, ráðlagðan 0,5 mg skammt eða meira, í klínísku rannsóknunum á MS-sjúkdómi. Þessi tíðni,
3 af hverjum 10.000 sjúklingaárum (95% CI: 0,6-8,8 á hver 10.000 sjúklingaár) er sambærileg við almenna tíðni sem er 1,9 af hverjum 10.000 sjúklingaárum. Ofskömmtun: Engin tilvik
ofskömmtunar hafa verið tilkynnt. Hins vegar þoldu heilbrigðir sjálfboðaliðar vel staka skammta sem voru allt að 80 faldur ráðlagður skammtur (0,5 mg) vel. Við 40 mg skammt, greindu 5
af6 einstaklingum frá vægum brjóstþyngslum eða óþægindum sem voru í klínísku samræmi við viðbrögð í smáum öndunarvegum. Fingolimod getur valdið hægum hjartslætti við upphaf
meðferðar. Lækkun hjartsláttartíðni hefst yfirleitt innan klukkustundar eftir að fyrsti skammtur hefur verið tekinn inn, en mcstu áhrifin koma fram innan 6 klst. Áhrifin þ.e. hæging á
hjartslætti af völdum Gilenya (negative chronotropic effect) vara lengur en í 6 klst. en það dregur sífcllt meira úr þeim á fyrstu dögum meðferðar. Greint hefur verið frá hægri leiðni milli
gátta og slegla, ásamt cinstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gengur til baka af sjálfu sér. Ef ofskömmtunin á sér stað við fyrstu útsetningu sjúklingsins fyrir Gilenya,
cr mikilvægt að hafa eftirlit með sjúklingunum með því að taka samfellt (rauntíma) hjartalínurit og mæla hjartsláttartíðni og blóðþrýsting á klukkustundar fresti, að minnsta kosti fyrstu
6 klst. Að auki, ef hjartsláttartíðni er <45 slög á mínútu eftir 6 klst., eða hjartalínuritið sem tekið er 6 klst. eftir fyrsta skammt, sýnir gáttasleglarof af 2. gráðu eða hærra eða QTc bil
>500 millisekúndur, skal framlengja eflirlitið þannig að það sé að minnsta kosti yfir nótt og þar til breytingarnar hafa gengið til baka. Ef fram kemur gáttasleglarof af 3. gráðu, á einhverjum
tímapunkti, skal einnig framlcngja eftirlitið (í að minnsta kosti eftirlit yfir nótt). Fingolimod cr hvorki hægt að fjarlægja úr líkamanum með skilun né plasmaskiptum.
Markaðsleyfishafi: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RHI2 5 AB, Bretland. Umboðsaðili á íslandi: Vistor hf., Hörgatúni 2, 210 Garðabær.Sími:
535-7000.
Textinn var síðast samþykktur 18. júní 2012. Ath. textinn er styttur. Sjá nánar undir Lyfjaupplýsingar á vef Lyfjastofnunar: www.lyfjastofnun.is
Pakkningastærð(ir): 7 stk og 28 stk
Afgrciðslutilhögun (afgreiðsluflokkun): Lyfið er lyfseðilsskylt, sérfræðingsmerkt (Z) sjúkrahúslyf (S)
Verð (samþykkt hámarksverð í september 2012): 0,5 mg 7stk;: 87.077 kr. 0,5 mg 28 stk: 333.395 kr.
Grciðsluþátttaka sjúkratrygginga: SÍ tckurckki þátt í lyfjakostnaði.
Heimildir: 1. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med. 2010;362:402-414, (TRANSFORMS). 2. Kappos L, Radue E-W, O'Connor P, et al. A placebo-controlled trial of
oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401 (FREEDOMS). 3. Brinkmann V. Sphingosine
1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology.
Pharmacol Ther. 2001;! 15:84-105. 4. Sérlyfjatexti Gilenya. Sjá textann á vef Lyfjastofnunar á www.serlyfjaskra.is undir
Gilenya.
LÆKNAblaSið 2012/98 557