Læknablaðið - 15.10.2012, Blaðsíða 28

Y F I R L I T
unarefninu, sem í fyrstu röð er ferrójárn, og flytur rafeindir yfir á
hnappsettu koparatómin. Samtímis oxast ferrójárn í ferríjárn, sem
er forsenda fyrir bindingu járns í transferrín. Súrefni afoxast því
næst að fullu í vatn fyrir tilstilli hnappsettu atómanna. Vegna þess
hve oxun á járni er ríkjandi í verkun Cp er það oft nefnt ferroxídasi
(sjá mynd 1) og er talið til svokallaðra multi-kopar-oxídasa. Meðal
multi-kopar-oxídasa er hephaestín, sem verkar mjög hliðstætt við
Cp og skiptir meginmáli við frásog á járni frá meltingarvegi. Það
er einnig í miðtaugakerfinu, en mest í heilaberki og þar á meðal
í taugungum þar sem Cp er einkum í stirnufrumum (nstrocytes)
og mest í svartsviðinu (substantia nigra). Samþætting þessara ens-
íma er óljós, en tilraunir benda til þess að þau hafi samverkandi
verkun.10 Annar þekktur oxídasi í þessum flokki er askorbínsýru-
oxídasi.7-9
Við súrefnisríkar aðstæður in vivo oxast ferrójárn (Fe2+) greið-
lega í ferríjárn (Fe3+). Þessi sjálfsprottnu efnahvörf eru samt hvorki
öll á einn veg né „hrein". Ein slík hvörf eru svokölluð Fenton-hvörf:
Fe2+ + H202 => Fe3+ + *OH + OH'. í slíkum tilvikum myndast stak-
eind, hýdroxýlfríhópur (*OH), sem veldur umtalsverðum vefja-
skemmdum þar nærri sem hún myndast. Rökrétt er að ætla að
hætta á Fenton-hvörfum aukist eftir því sem ferroxídasavirkni
Cp er minni. Allar líkur eru þess vegna á því að megingildi Cp
við oxun á járni sé að tryggja að járnatómin komist sem minnst í
samband við oxandi efni í umhverfinu (í dæminu að ofan HzO,).
Auk þess að hafa beina ferroxídasavirkni hefur Cp áhrif á stöðug-
leika ferróportíns (Fpn), sem ber tvígilt járn út um himnur ýmissa
frumna (carrier)?•10
Þótt ferrójárn sé án efa aðaláverkunarefni Cp, er vel hugsan-
legt að það geti einnig oxað fleiri efni í líkamanum. Hér má nefna
kopar, sem getur hvarfast eins og járn í Fenton-hvörfum. Hverf-
andi lítið er hins vegar af fríum kopar í líkamanum við venjulegar
aðstæður. Mun meiri athygli vekur að Cp getur sennilega oxað
katekólamín (dópamín, noradrenalín) og stuðlað að myndun dóp-
amín-melaníns (neurómelaníns).9 Um þetta ræðir nánar í kafl-
anum um PD.
Cp er svokallað bráðafasaprótein (acute phase reactant) og þéttni
þess og/eða virkni í sermi eykst því við sýkingar, bólgur og
meiðsl, en einnig á meðgöngu, við öldrun og jafnvel vegna lyfja.
I samræmi við þetta eru það svokallaðir frumuhvatar (cytokines),
sem ráða mestu um tjáningu á Cp-geninu (á litningi þrjú). Cp-
genið er ríkulega tjáð í frumum í lifur, en einnig í mörgum öðrum
líffærum, meðal annars í miðtaugakerfi. Kopar er ekki ákvarðandi
efni við tjáningu á Cp-geninu, en við koparskort er hætt við að
oxunarvirkni Cp minnki.71712
Koparatómin eru fest inn í apóserúlóplasmín (próteinhluta
sameindarinnar) af sérstöku ensímkerfi (P-týpu ATP-asa; ATP7B)
sem staðsett er í útfærslugöngum (seytugöngum) frumna, einkum
í lifur en einnig í öðrum frumum. í lifur ræður ensímkerfi þetta
einnig útskilnaði á kopar í galli. Gen þessa ensíms er á litningi
13 (13ql4,3). Ferð kopars inn í lifrarfrumur (eða aðrar frumur) og
festing kopars í apóserúlóplasmím til hins fullmótaða ensíms hó-
lóserúlóplasmíns er flókið ferli.13 Af þessu og framansögðu má því
enn fremur álykta að myndun apóserúlóplasmíns annars vegar
og festing kopars í það hins vegar, séu tveir svo aðskildir ferlar
að við ákvarðanir á Cp í sermi skuli ætíð ákvarða bæði þéttni og
oxunarvirkni þess. Hluti af seyttu Cp í sermi (10-20%) er kopar-
laust (óvirkt apóserúlóplasmín).7 Þéttni Cp var í rannsóknum höf-
h2o
Cu 2+ >'
\
Fe 2+ ' Fe3
Serúlóplasmín í stirnufrumum
Taugungur
Slíðurfruma
Tf
Tf-Fe
it
JÁRNFLÆÐIINN IHEILANN
(IRON INFLUX into CNS)
OXUNJÁRNS
(FERROXIDATION)
FLUTNINGUR JARNS TILTAUGUNGA
OG TRÓÐFRUMNA
(IRON TRANSPORT to neurons and glia)
Mynd 1. Stílfærð mynd sem sýnir innferð járns í miðtaugakerfið (efst), oxun járns
(ferroxidalion) af völdum serúlóplasmíns (Cp) í stirnufrumum (astrocytes) (í miðju) og
flutning járns til taugunga (neurons) og tróðfrumna (glia) (neðst). - Járnhlaðið (Fe3*)
transferrín (Tf-Fe) í blóði binst við transferrínviðtæki (Tfr) í innþeli Uáræða í heila.
Járnið losnar þar frá Tf, er afoxað (Fe2') og binst við himnuprótein (Fpn-Fe), sem ber tví-
gilt járn yfir himnu frumna. Cp fest við anga stirnufrumna (astrocytal endfeet) stöðus-
tillir Fe1' á Fpn og oxar það í Fe3', sent bundið Tf flyst til taugunga og t ferritínbirgðir í
tróðfrumum.
unda ákvörðuð með mótefnamælingu, sem af hálfu framleiðanda
er talin sérhæf.
Cp-sérvirkni er reiknuð stærð yfir oxunarvirkni Cp í hlutfalli
við massa og er vísbending um gæði ensímsins. í sermi 112 ein-
staklinga af báðum kynjum í viðmiðunarhópum við rannsóknir
höfunda2, 3, 5 fór sérvirkni Cp hækkandi með aldri. Hækkandi
aldur gæti því hjá venjulegu fólki leitt til aukinnar festingar á
kopar í Cp og aukinnar virkni (mynd 2).
Wilsonsjúkdómur er víkjandi arfbundinn sjúkdómur þar sem
breytingar eru á áðurnefndu geni á litningi 13. Mjög margar breyt-
ingar eru þekktar í þessu geni, sem allar leiða til Wilsonsjúkdóms.
Þar á meðal er ein genbreyting sem telst vera séríslensk (7-bp dele-
tion in exon 7).14 í Wilsonsjúkdómi er útskilnaður á kopar minnk-
aður með eftirfarandi útfellingum á kopar í vefjum, meðal annars
í miðtaugakerfi. Þéttni Cp í sermi er einnig verulega minnkuð, en
nokkuð Cp myndast utan lifrar.14
532 LÆKNAblaðið 2012/98