Læknablaðið - 01.12.2015, Blaðsíða 29

LÆKNAblaðið 2015/101 585
sjúkdómar dragi fólk til dauða er mikilvægt að geta endurmyndað
hjartavöðvafrumur. Fyrst tókst að umbreyta bandvefsfrumum
í hjartavöðvafrumur með því að af-sérhæfa þær í átt að fjölhæfi
en stöðva á ákveðnu millistigi (pluripotent intermediate) og sérhæfa
þær þá í skilyrtu æti í hjartaforvera (mynd 3). Þetta hefur einnig
verið gert með stjórnpróteinunum MESP1 og ETS2.55,56 Nú hefur
tekist að umbreyta bandvefsfrumum beint í hjartavöðvafrumur in
vitro með innskeytingu stjórnpróteinanna GATA4, MEF2C, TBX557
og HAND2.58 Hjartadrep var framkallað í músum og stjórnprót-
einum komið inn í bandvefsfrumur í skiptingu í örvefnum með
hjálp retróveira en þær sýkja ekki hjartavöðvafrumur því þær eru
ekki í skiptingu. Í tilraunum þessum var virkni hjartans bætt með
hjálp umbreyttra bandvefsfrumna í starfhæfar hjartavöðvafrum-
ur. Þótt hér hafi aðeins verið tekið dæmi um hjartavöðvafrumur
hefur ýmsum líkamsfrumum (þó einkum bandvefsfrumum) verið
umbreytt beint yfir í ýmsar frumugerðir.
Samantekt
Í kjölfarið á fyrstu einangrun stofnfrumna úr fósturvísum manna
(hES-frumum) árið 1998 urðu ótrúlegar framfarir í rannsóknum
á þessum fjölhæfum stofnfrumum. Skilningur á sameindafræði-
legum ferlum í fjölhæfum frumum jókst til muna og leiddi til þess
að líkamsfrumur voru endurforritaðar í fjölhæfar stofnfrumur
sem nefndar eru iPS-frumur og höfðu mjög svipaða eiginleika og
hES-frumur. Þessi áfangi gjörbylti einnig hugmyndum fólks um
óafturkræfi frumuþroska því niðurstöður tilraunarinnar sönn-
uðu að afsérhæfa mætti sérhæfðar frumur. Í framhaldinu hefur
einnig tekist að umbreyta sérhæfðri frumu beint í aðra sérhæfða
frumu af allt öðrum toga án fjölhæfa millistigsins. Miklar vonir
eru bundnar við nytsemi fjölhæfra stofnfrumna í læknavísindum,
það er í lyfjaprófunum og vefjaígræðslum. Nú þegar hafa verið
framkvæmdar lyfjaprófanir á iPS-afleiddum frumum sjúklinga og
þær gefið góða raun. Mikið kapp er lagt á að bæta aðferðir til þess
að leiðrétta stökkbreytingar í iPS-frumum sjúklinga svo að hægt
sé að græða iPS-afleiddar frumur aftur í sjúklinginn. Ýmsar hindr-
anir eru á veginum, svo sem heimtur ígræddra frumna í skadd-
aðan vef sjúklings, auk þess sem slík einstaklingsbundin lækning
yrði mjög kostnaðarsöm.
Þakkir
Ég vil þakka Eiríki Steingrímssyni og Ásdísi Kristjánsdóttur fyrir
yfirlestur handrits og góðar ábendingar. Einnig vil ég þakka Ernu
Magnúsdóttur fyrir gagnlegar samræður.
Heimildir
1. Pera MF, Trounson AO. Human embryonic stem cells:
prospects for development. Development 2004; 131: 5515-
25.
2. Guðjónsson T, Steingrimsson E. Eiginleikar stofnfrumna:
frumusérhæfing og ný meðferðarúrræði? Læknablaðið
2003; 89: 43-8.
3. Drukker M, Katz G, Urbach A, Schuldiner M, Markel G,
Itskovitz-Eldor J, et al. Characterization of the expression
of MHC proteins in human embryonic stem cells. Proc
Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 9864-9.
4. Eastham AM, Spencer H, Soncin F, Ritson S, Merry CL,
Stern PL, et al. Epithelial-mesenchymal transition events
during human embryonic stem cell differentiation. Cancer
Res 2007; 67: 11254-62.
5. Richter A, Valdimarsdottir L, Hrafnkelsdottir HE,
Runarsson JF, Omarsdottir AR, Ward-van Oostwaard D,
et al. BMP4 promotes EMT and mesodermal commitment
in human embryonic stem cells via SLUG and MSX2. Stem
Cells 2014; 32: 636-48.
6. Tan EJ, Olsson AK, Moustakas A. Reprogramming during
epithelial to mesenchymal transition under the control of
TGFbeta. Cell Adh Migr 2015; 9: 233-46.
7. Evans MJ, Kaufman MH. Establishment in culture of
pluripotential cells from mouse embryos. Nature 1981;
292: 154-6.
8. Martin GR. Isolation of a pluripotent cell line from early
mouse embryos cultured in medium conditioned by
teratocarcinoma stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1981;
78: 7634-8.
9. Thomson JA, Kalishman J, Golos TG, Durning M, Harris
CP, Becker RA, et al. Isolation of a primate embryonic
stem cell line. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 7844-8.
10. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA,
Swiergiel JJ, Marshall VS, et al. Embryonic stem cell lines
derived from human blastocysts. Science 1998; 282: 1145-7.
11. Xu RH, Peck RM, Li DS, Feng X, Ludwig T, Thomson
JA. Basic FGF and suppression of BMP signaling sustain
undifferentiated proliferation of human ES cells. Nat
Methods 2005; 2: 185-90.
12. Amit M, Itskovitz-Eldor J. Maintenance of human
embryonic stem cells in animal serum- and feeder layer-
free culture conditions. Methods Mol Biol 2006; 331: 105-
13.
13. Xu RH, Sampsell-Barron TL, Gu F, Root S, Peck RM, Pan
G, et al. NANOG is a direct target of TGFbeta/activin-
mediated SMAD signaling in human ESCs. Cell Stem Cell
2008; 3: 196-206.
14. Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S,
Tweedie S, et al. Functional expression cloning of Nanog,
a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells.
Cell 2003; 113: 643-55.
15. Young RA. Control of the embryonic stem cell state. Cell
2011; 144: 940-54.
16. Jaenisch R, Young R. Stem cells, the molecular circuitry of
pluripotency and nuclear reprogramming. Cell 2008; 132:
567-82.
17. Amit M, Itskovitz-Eldor J. Derivation and spontaneous
differentiation of human embryonic stem cells. J Anat
2002; 200: 225-32.
18. Kriks S, Shim JW, Piao J, Ganat YM, Wakeman DR, Xie
Z, et al. Dopamine neurons derived from human ES cells
efficiently engraft in animal models of Parkinson's disease.
Nature 2011; 480: 547-51.
19. Reubinoff BE, Itsykson P, Turetsky T, Pera MF, Reinhartz
E, Itzik A, et al. Neural progenitors from human embryo-
nic stem cells. Nat Biotechnol 2001; 19: 1134-40.
20. Kirkeby A, Grealish S, Wolf DA, Nelander J, Wood J,
Lundblad M, et al. Generation of regionally specified
neural progenitors and functional neurons from human
embryonic stem cells under defined conditions. Cell Rep
2012; 1: 703-14.
21. Yang L, Soonpaa MH, Adler ED, Roepke TK, Kattman
SJ, Kennedy M, et al. Human cardiovascular progenitor
cells develop from a KDR+ embryonic-stem-cell-derived
population. Nature 2008; 453: 524-8.
22. Laflamme MA, Chen KY, Naumova AV, Muskheli V,
Fugate JA, Dupras SK, et al. Cardiomyocytes derived
from human embryonic stem cells in pro-survival factors
enhance function of infarcted rat hearts. Nat Biotechnol
2007; 25: 1015-24.
23. Kehat I, Khimovich L, Caspi O, Gepstein A, Shofti R, Arbel
G, et al. Electromechanical integration of cardiomyocytes
derived from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol
2004; 22: 1282-9.
24. Van Laake LW, Van Hoof D, Mummery CL.
Cardiomyocytes derived from stem cells. Ann Med 2005;
37: 499-512.
25. Tachibana M, Amato P, Sparman M, Gutierrez NM,
Tippner-Hedges R, Ma H, et al. Human embryonic stem
cells derived by somatic cell nuclear transfer. Cell 2013;
153: 1228-38.
26. Lög um tæknifrjóvgun og notkun kynfrumna og fóstur-
vísa manna til stofnfrumurannsókna. Lagasafn. Íslensk
lög 1. október 2009.
27. Rossant J, Mummery C. NOBEL 2012 Physiology or
medicine: Mature cells can be rejuvenated. Nature 2012;
492: 56.
28. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem
cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures
by defined factors. Cell 2006; 126: 663-76.
29. Briggs R, King TJ. Transplantation of Living Nuclei From
Blastula Cells into Enucleated Frogs' Eggs. Proc Natl Acad
Sci U S A 1952; 38: 455-63.
30. King TJ, Briggs R. Changes in the Nuclei of Differentiating
Gastrula Cells, as Demonstrated by Nuclear
Transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A 1955; 41: 321-5.
31. Waddington CH. The strategy of the gene. A discussion of
some aspects of theoretical biology. Allen and Unwin Ltd,
London 1957.
32. Gurdon JB. The developmental capacity of nuclei taken
from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J
Embryol Exp Morphol 1962; 10: 622-40.
33. Kolata G. Clone: The Road To Dolly, And The Path Ahead.
William Morrow and Company Inc, New York 1998.
34. Mitsui K, Tokuzawa Y, Itoh H, Segawa K, Murakami M,
Takahashi K, et al. The homeoprotein Nanog is required
for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES
cells. Cell 2003; 113: 631-42.
35. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T,
Tomoda K, et al. Induction of pluripotent stem cells from
adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007; 131:
861-72.
36. Gonzalez F, Boue S, Izpisua Belmonte JC. Methods for
making induced pluripotent stem cells: reprogramming a
la carte. Nat Rev Genet 2011; 12: 231-42.
37. Chun YS, Byun K, Lee B. Induced pluripotent stem cells
and personalized medicine: current progress and future
perspectives. Anat Cell Biol 2011; 44: 245-55.
Y F I R L I T S G R E I N