Læknablaðið - 01.10.2015, Blaðsíða 24

464 LÆKNAblaðið 2015/101
Y F I R L I T S G R E I N
þættina OCT4, SOX2 og NANOG sem nauðsynlegir eru í innri
frumumassa kímblöðrunnar og stofnfrumum úr fósturvísum.
Þessir þættir viðhalda fjölhæfi frumanna jafnframt því sem þeir
ræsa fjölhæfisprógram í líkamsfrumum og stuðla að myndun iPS-
fruma.6 Einnig eru frumur kímþekjunnar, sem eru forverafrumur
kímfruma, fjölhæfar og svipar mjög til stofnfruma úr fósturvísum.
Þannig er tjáningu fjölhæfisgena haldið við í frumkímfrumum við
sérhæfingu þeirra á meðan hún er bæld í sérhæfingu líkamsfruma
sem á sér stað samhliða sérhæfingu kímfruma.27
Þrátt fyrir tjáningu fjölhæfisþátta eru frumkímfrumur sérhæfð-
ar frumur sem aðeins gefa af sér kímfrumur og teljast því hafa
undirliggjandi fjölhæfi. Þetta fjölhæfi er meðal annars afhjúpað
þegar kímfrumur manna eru settar í vefjarækt ásamt „fibroblast
growth factor“ (FGF) og „leukemia inhibitory factor“ (LIF). Við
það verða frumurnar aftur fjölhæfar og er hægt að viðhalda þeim
í rækt ásamt því að unnt er að sérhæfa þær í frumur fósturlaganna
þriggja.28 Þessar frumur eru kallaðar „embryonic germ cells“ (EG)
og svipar mjög til stofnfruma úr fósturvísum að eðliseiginleikum,
meðal annars vegna þess að hægt er að setja þær inn í kímblöðru
músa þar sem þær þroskast samhliða öðrum frumum innri frum-
umassa kímblöðrunnar. Ólíkt EG-frumum músa þá viðhalda EG-
frumur manna genagreypingu og þroskast því í öll kímlögin í
músakímblöðrum sem komið er fyrir í ónæmisbældum hýslum,
og mynda ekki sjálfkrafa æxli.29 EG-frumur teljast ekki lengur til
kímlínunnar heldur hafa afsérhæfst og misst tjáningu gena sem
tjáð eru í kímfrumum samhliða því að þær verða fjölhæfar.
Jafnframt því að tjá fjölhæfisþætti, bæla frumkímfrumur
tjáningu gena sem stuðla að sérhæfingu líkamsfruma.3,30 Umrit-
unarþátturinn BLIMP1 er tjáður sértækt í frumkímfrumum við
sérhæfingu þeirra og er nauðsynlegur fyrir myndun þeirra.31,32
Hann bælir tjáningu líkamsfrumugena svo sem Hox-gena og er
því ábyrgur fyrir því að afmarka fjölhæfi kímfrumanna.33 Ásamt
BLIMP1 eru tveir aðrir þættir, PRDM14 og AP2γ, ræstir á svipuð-
um tíma við sérhæfingu frumkímfruma músa. Þessir þrír þættir
vinna saman við að keyra áfram sértæka genatjáningu einkenn-
andi fyrir frumkímfrumur.34,35 Tap sérhvers þessara þátta veldur
því að séhæfing frumkímfruma raskast.31,32,36,37
Þegar þessar rannsóknir úr músum voru heimfærðar upp á
frumkímfrumur manna kom í ljós að þær tjá BLIMP1 og AP2γ
en ekki PRDM14 við sérhæfingu.3-5 Einnig kom í ljós að manna-
frumurnar tjáðu ekki fjölhæfisþáttinn SOX2 eins og músafrum-
urnar, heldur umritunarþáttinn SOX17 í staðinn,3,4,15 en sá þáttur
er einnig mikilvægur í sérhæfingu innlags. Í mannakímfrumum
er SOX17 því nauðsynlegt til þess að ræsa sérhæfingu frumkím-
fruma, því þegar SOX17-genið er slegið út í frumurækt myndast
þær ekki.3 SOX17 ræsir því næst tjáningu á BLIMP1 ogAP2γ, en
PRDM14 er aðeins dauft tjáð á þessu stigi.
Vegna þess að það tókst að sérhæfa frumkímfrumur manna
í rækt, var mögulegt að staðfesta að margir þættir mikilvægir
fyrir kímfrumusérhæfingu væru nauðsynlegir bæði í mönnum og
músum. Einnig var afhjúpaður mikilvægur munur í verkun um-
ritunarþátta á milli manna og músa og hann sannreyndur með út-
sláttartilraunum. Þessar tilraunir undirstrika því mikilvægi þess
að koma á heildstæðu ræktarkerfi fyrir kímfrumur manna þannig
að unnt verði að afhjúpa frekar mikilvæga stjórnþætti í þroskaferli
þeirra.
Fjölhæfi (pluripotency): Hæfileiki frumu til að þroskast í eða gefa af sér
dótturfrumur sem mynda allar líkamsfrumur lífveru, sem og frumur
kímlínunnar.
alhæfi (totipotency): Hæfileiki frumu til þess að gefa af sér dótturfrumur
sem mynda alla vefi lífveru, jafnt utanfóstursvefi eins og fylgju og aðra
stoðvefi, sem og líkamsfrumur lífverunnar sjálfrar og kímlínu.
líkamsfrumur (somatic cells): Allar frumur lífveru fyrir utan kímfrumur,
sem mynda líkama lífverunnar. Líkamsfrumur og dótturfrumur þeirra
geta ekki lagt frumur af mörkum til kímlínunnar og erfast því ekki til
næstu kynslóðar.
Grunnástandsfjölhæfi (ground state pluripotency): Fjölhæfisástand sem
kemur fyrir í frumum í innri frumumassa manna og músafóstra á sama
tíma og fruminnlag (hypoblast) myndast. Í þessu ástandi er há tjáning
fjölhæfisþátta, en lág eða engin tjáning umritunarþátta sem taka þátt í
sérhæfingu í líkamsvefi.
kímlagsvakið fjölhæfi (lineage primed pluripotency): Fjölhæfisástand
fruma kímþekjunnar eftir bólfestu fóstursins, áður en þær sérhæfast
í kímlögin þrjú eða frumkímfrumur. Frumur sem bera kímlagsvakið
fjölhæfi hafa hafið tjáningu ákveðinna umritunarþátta sem stjórna
vefjasérhæfingu en hafa þó ekki sérhæft sig eða skuldbundið sig til
sérhæfingar.
innri-frumumassi (inner cell mass, ICM): Fjölhæfur frumuklasi í kím-
blöðru sem þroskast yfir í kímþekju við bólfestu mannafósturs. Frumur
innri frumumassans gefa af sér kímlögin þrjú auk kímfruma.
kímþekja (epiblast): Fjölhæft þekjufrumulag fósturvísis eftir bólfestu sem
gefur af sér kímlögin þrjú auk kímfruma.
næringarhýði (trophectoderm): ysta frumulag fósturvísis á stigi kím-
blöðru sem myndar utanfóstursvefi eins og fylgju.
Holfóstursmyndun (gastrulation): Kerfisbundin myndun þrílaga disks
fósturvísis, sem samanstendur af innlagi, útlagi og miðlagi, úr frumum
kímþekjunnar.
Formþroskun (morphogenesis): Þroskun fósturs og vefja í endanlega
byggingu/lögun.
kynkambar (genital ridge): Forverar kynkirtlanna sem þroskast úr fóstur-
bandvef.
Genagreyping (genomic imprinting): Stjórnun á genatjáningu eftir sam-
sætum þannig að samsætan sem erfist frá öðru foreldrinu er bæld en
hin virk. Grundvöllur genagreypingar er DNA-metýlering sem er sett á
stjórnraðir í kímfrumum fyrir meiósu. Fyrst er DNA-metýleringin sem
erfðist frá foreldrum strokuð út og hún endurskrifuð eftir því af hvaða
kyni fóstrið sjálft er.