Læknablaðið - 15.02.1990, Blaðsíða 10

86
LÆKNABLAÐIÐ
Talið hefur verið að á milli 2 og 6% af
sjúklingum með arfbundna kólesterólhækkun
hafi sjúkdóminn vegna brottfalls í LDL-
viðtakageninu (39, 40). I rannsókn okkar
er þetta um 6% og samrýmist það því
sem annars staðar er. Hugsanlegt er þó
að þessi tala hækki ef rekja má ættimar
frekar saman en allar þessar ættir koma af
Vestur- og Suðurlandi. Rannsóknir okkar
með haplotypugreiningu (42, 43, sjá töflu
V) sýna að hér á landi er a.m.k. um fjórar
stökkbreytingar að ræða í íslenskum FH
fjölskyldum. Hvort það er ábending um að
ættimar séu bara fjórar verður að bíða svars
uns það er fullrannsakað. Þetta er fróðlegt
með tilliti til Islands sem er lítið og einangrað
samfélag en í einangruðum þjóðfélagshópum
hafa fundist stökkbreytingar sem em ábyrgar
fyrir mestum hluta FH í viðkomandi hópum,
svokölluð »founder« áhrif.
I Líbanon er tíðni sjúkdómsins 1/100
(30) og hefur fundist galli sem er ábyrgur
fyrir meirihluta FH þar. í frönskum
Kanadamönnum með FH hefur fundist 10 kb
brottfall sem er ábyrgt fyrir meira en 60% af
FH þar (38). í hvítum Suður-Afríkubúum er
tíðni sjúkdómsins 1/100, þar hefur gallinn
ekki fundist en meira en 90% þeirra hafa
stökkbreytingu sem tengd er ákveðnum
haplotypum (44). Að auki hafa finnskir
vísindamenn fundið að 8 kb brottfall úr LDL-
viðtakageninu er ábyrgt fyrir 31% af FH þar í
landi (41). Vegna þess hversu erfiðlega hefur
gengið að finna stökkbreytingu hafa menn
reynt að athuga skerðibútafjölbreytileika í
LDL-viðtakageni.
Table V. By taking together RFLPs in close proximíty in
the gene it is possible to get haplotypes that are inhe-
rited together and thus representive of either normal or
defective aliele and therefore easily followed through
the families. This table shows the haplotypes associ-
ated with both normal and affected individuals of the
lcelandic families investigated in reference 42 and 43.
Haplotypes No. of defective alleles No. of normal alleles
A1V1N1 9 17
A2V2N1 3 10
A2V1N2 3 9
A1V1N2**) 1 4
Total complete 13*) 40
■) The four missing FH haplotypes could not be determined unam-
biguously.
**) This haplotype occurred in family 4 associated with the 2kb deletion.
Skerðibútafjölbreytileiki í DNA hefur ákveðið
upplýsingagildi eftir því hversu algengt
er að einstaklingar séu arfblendnir um
skerðibútana. Allmargar rannsóknir hafa
verið gerðar þar sem könnuð voru tengsl
fjölbreytileika fyrir LDL-viðtakageninu
þegar klippt var með PvuII skerðiensíminu
sem gefur tvö allel (45-48). Bæði allelin
hafa fundist tengd gallaða geninu (45, 48)
og sama hefur verið uppi á teningnum
hér. I bresku þýði hafa um 35% sjúklinga
verið arfblendnir um þennan fjölbreytileika
og því mögulega upplýsingagefandi (46).
Til að geta fylgt þessu eftir í ættum þurfa
þeir sem blandast inn í ættina helst að
vera arfhreinir um skerðistaðinn á móti
arfblendnum sjúklingum. Þannig minnkar
upplýsingagildi PvuII skerðingarinnar niður
í 20-25% við þessar kröfur (48). í slíkum
tilvikum má bæta upplýsingagildi með notkun
fleiri skerðiensíma (49) sem gefur þá meiri
skerðibútafjölbreytileika. Alls eru þekkt um
10 ensím sem gefa skerðibútafjölbreytileika í
LDL-viðtakageninu (33). Vinnuhópur Steve
Humphries fann að með notkun fjögurra
ensíma voru meira en 70% af fjölskyldunum
upplýsingagefandi (50).
Fylgja mátti gölluðu alleli eftir í fjölskyldum
með athugun á haplotypum. I okkar rannsókn
notuðum við þrjú ensím og gátum fylgt eftir
gölluðu alleli í 13 af 17 fjölskyldum (42,
43). Af þeim sem ekki fannst haplotypa fyrir
gallaða allelið voru þrír ættstofnar með einum
einstaklingi.
Það er því ljóst að þetta nýtist þó ekki sé
afgerandi hægt að segja hvort einstaklingur
sé sjúkur eða ekki. Hér er einnig fróðlegt að
sjá að sömu haplotypur fundust bæði fyrir
gölluðu og heilbrigðu alleli og að algengasta
haplotypa er hvoru tveggja algengust fyrir
sjúkt og heilbrigt allel. Það gerir þó erfiðara
fyrir að nákvæmar tíðnitölur fyrir FH á íslandi
liggja ekki fyrir og ekki er hægt að fá neina
ákveðna hlutfallstölu þess vegna. Þetta skýrist
þó væntanlega í náinni framtíð.
Hugsanlegt er að minni háttar breyting á
samsetningu eða starfsemi LDL-viðtakans
sé ákvarðandi um kólesterólmagn í blóði
einstaklinga þó almennt sé það ekki eins
sláandi og í FH ættum (51). Frekari rannsókna
er þó þörf til að staðfesta það.