Læknablaðið - 15.10.2012, Qupperneq 29

Mynd 2. Sérvirkni serúlóplasiníns (Cp-specific activity) eftir aldri ísermi 112 lieil-
brigðra einstaklinga (konur 53, karlar 61). Aðhvarfslínan sýnir að sérvirknin eykst
marktækt með aldri (línuleg aðhvarfsgreining: P<0,001).
Cp kemst ekki úr blóði og inn í miðtaugakerfið. Cp í heila er
því myndað þar og er seytt í einhverjum mæli frá þekjufrumum
í heilahvelum og æðabeðum (plexus choroideus) í heilahvelunum.
Mest af Cp í heila myndast í stirnufrumum (astrocytes), en það eru
stærstu tróðfrumurnar í heilanum (glia). Þessar frumur hafa marga
arma sem liggja víða um taugavefinn. I mynd 1 er stílfært sýnt
hvernig armarnir tengjast þekjufrumum (í háræðum í heila). Cp,
sem myndast í stirnufrumunum, er bundið við yfirborð þeirra (við
enda armanna) með glýkósýlfosfatídýlinósítól-tengi, GPI-tengi.
Cp-GPI virðist vera sömu gerðar og seytt Cp.1(l 15'16
Cp-þurrð í blóði (aceruloplasminemia) og gildi Cp fyrir járnbúskap
Árið 1987 greindu japanskir vísindamenn frá athyglisverðri sjúk-
dómsmynd í 52 ára gamalli japanskri konu sem hafði einkenni frá
miðtaugakerfi (frá djúphnoðum; basal ganglia), sykursýki og hrörn-
unarbreytingar í nethimnu augna, samfara útfellingum á járni - og
algera vöntun á Cp í sermi. Erfðafræðileg greining á þessum sjúk-
lingi, og litlu síðar víðar um heim á sjúklingum með sams konar
einkenni, leiddu í ljós að orsökin myndi vera arfbundnar breyt-
ingar (loss offunction mutations) í Cp-geninu. Þessi sjúkdómur fékk
því heitið aceruloplasminemia, sem hér er nefnt Cp-þurrð í blóði.8-16
Sjúkdómurinn er víkjandi arfbundinn sjúkdómur sem hefur verið
greindur víða, en þó ekki á Islandi svo höfundum sé kunnugt.
Margháttaðar breytingar á Cp-geninu geta leitt til sjúkdómsins.16
Einkenni um Cp-þurrð í blóði koma fyrst fram á fullorðinsaldri.
Auk sykursýki og sjónskerðingar eru einkenni frá miðtaugakerfi
áberandi, ekki aðeins frá djúphnoðum, heldur einnig frá heila-
berki með vitrænni skerðingu sem leiðir til heilabilunar. Járn er
minnkað í sermi og Tf-mettun er lítil, en ferritín er mjög aukið, sem
bendir á minni hreyfanleika járns. Jafnframt þessu er járnmagn
aukið í átfrumum í lifur og víðar. Blóðskortur er tiltölulega vægur
vegna þess hve járn oxast greiðlega af sjálfu sér (sbr. að framan).
Engin merkjanleg truflun er á koparbúskap við Cp-þrot í blóði. Er
því talið að Cp skipti ekki máli við stýringu á kopar. Cp-þurrð í
blóði beindi hins vegar sjónum manna að tengslum Cp og járns í
líkamanum.7'16-18
Búið hefur verið til „dýramódel" af Cp-þurrð íblóði. Eru það svo-
kallaðar Cp-núllmýs eða Cp A mýs þar sem Cp-genið á litningi þrjú
hefur verið fjarlægt. Tilraunir með slíkar mýs sýna að járn safnast
í líkamsvefi þeirra og er afleiðing af stöðnun járns í frumum sem
greiðlega eiga að gefa það frá sér. Frásog járns frá meltingarvegi
er hins vegar óbreytt í þessum músum.18 Enn greinilegar má sýna
fram á þennan galla þegar gerðar eru tilraunir með einangraðar
stirnufrumur úr Cp A músum: Járn losnar margfalt seinna (eða
ekki) úr stirnufrumum frá þessum músum en úr stirnufrumum frá
venjulegum músum (Cp,/+ músum).18'19 Samstaða er um að mjög
lítið Cp þurfi að vera til staðar til þess að hringrás járns haldist
eðlileg. Þetta virðist vera skýringin á því að greinilegar truflanir á
jámbúskap sjást ekki í Wilsonsjúkdómi.
Ferróportín (Fpn) er eins og áður er nefnt í himnu ýmissa
frumna. Það ber tvígilt járn gegnum himnur og út úr frumunum
(iron efflux). Ferróportín er prótein sem að verulegu leyti er undir
stjórn hormóns (hepsídíns) er myndast í lifur, svo og járns í lifrinni.
Cp kemur hér einnig við sögu. Ef Cp skortir er hætta á að Fpn
innfrumist (endocytosis) og brotni sundur í innanfrumuhömum
(iysosomes) þannig að járn verði eftir í frumunum!9'20 Vísbendingar
eru um að Cp hamli niðurbroti á Fpn, sérstaklega í miðtaugakerf-
inu. Ef þetta er rétt er stýring Cp á járnbúskap í miðtaugakerfinu
nákvæmari en í öðrum líffærum.20
I megindráttum flytur transferrín (eftir tengingu við transferr-
ínviðtæki, Tfr) þrígilt járn úr blóðinu yfir í þekjufrumur í veggjum
háræða í miðtaugakerfinu. Þar rofnar tengið milli járns og trans-
ferríns og járn afoxast í ferrójárn. Ferróportín ber ferrójárn út yfir
himnu þekjufrumnanna. í námunda við himnu þekjufrumnanna
eru armar stirnufrumna með Cp-GPI bundið við enda armanna.
Cp-GPI stýrir því næst færslu á Fe2+ úr ferróportíni og oxar það um
leið í Fe3+, sem binst transferríni og flyst þannig um millifrumu-
rýmið í heila til taugunga eða annarra frumna er hafa Tfr (mynd
1). Talið er og að járn komist úr blóðinu inn í miðtaugakerfið óháð
transferríni!9'21
Ferritín er stórt holulaga prótein gert úr tveimur mismunandi
hlutum, H (heavy) og L (light). Járn í ferritíni má skoða sem óhvarf-
gjarnt en hreyfanlegt birgðajárn. L-hlutinn sér um að binda járn en
H-hlutinn hefur ferroxídasavirkni og stuðlar að því að losa járn úr
sameindinni. Ferritín er mest í tróðfrumum, en er einnig í tauga-
frumum (mynd l).21
Röskun á járni í heila og Cp i sermi viö Parkinsonsjúkdóm
Járni í miðtaugakerfinu er misskipt eftir tegundum frumna og
svæðum. Slíðurfrumur tauga (oligodendrocytes) eru járnríkastar
allra frumna í miðtaugakerfinu. Þar er og talið að Tf myndist að
mestu (mynd 1). Ferritín er einnig meira í þessum frumum og tróð-
lingum (microglia) en í öðrum frumum í miðtaugakerfinu. Þetta
hefur leitt til kenninga um að járn sé sérstaklega mikilvægt við
myndun taugaslíðurs.21'23
Meira járn er í utanstrýtusvæði heilans (extrapyramidal regions),
það er í svartsviðinu í miðheila (substantia nigra) og djúphnoðum,
en er í öðrum svæðum heilans. Við fæðingu er þarna lítið járn en
járn vex línulega í svartsviðinu með hækkandi aldri. Ferritín er og
meira í þessu svæði en annars staðar í heilanum. í svartsviðinu er
sömuleiðis sérstakur fjölefnungur úr dópamíni (neurómelanín; sjá
hér á eftir) sem geymir járn í sjálfum taugungunum og tekur lit af
járninu (svartbrúnan lit). Af því er svo heitið svartsvið dregið.21-23
Ekki er vitað hvers vegna meira járn er í þessum hlutum heilans en
öðrum. Nærtækt er samt að ætla að það endurspegli mikla virkni.
Við Parkinsonsjúkdóm safnast oft sjúklega mikið járn í taug-
unga í svartsviðinu. Frumurnar missa jafnframt svartbrúna litinn,
LÆKNAblaöið 2012/98 533