Læknablaðið - 15.10.2012, Qupperneq 31

Y F I R L I T
amyloid precursor protein. Gildi þess próteins og afurða þess gæti
falist í endurnýjun frumna eða hluta þeirra og í miðtaugakerfinu
sérstaklega að viðhalda taugungamótum. Mest af APP klofnar í
auðleyst peptíð sem aldrei falla út í vefi. Lítill hluti APP klofnar
hins vegar í vatnsfælin p-peptíð, sem í AD geta safnast saman og
myndað strenglaga útfellingar, mýildi (amyloid). Eru þessi peptíð
því nefnd amýlóíð fi-peptíð eða stytt Aþ. Sú klofningsafurð úr APP
sem mesta tilhneigingu hefur til þess að mynda mýildi inniheldur
42 amínósýrur, AfS, (1-42), og myndar kjarnann í heilaskellunum!-
22,34
í taugungum er prótein sem nefnist tau. Það binst við frumupípl-
urnar (microtubuli) í sköftum (axons) taugunga. Það gerir píplurnar
stöðugar þannig að flutningur á boðefnum, forstigum boðefna eða
næringarefna helst greiður. í tau-próteininu eru margar amínó-
sýrur sem geta fosfórast (fosfórýlerast). I AD eru amínósýrurnar í
próteininu af einhverjum sökum offosfóraðar (hyperphosphorylated)
og snúa próteinið sundur í flóka sem smám saman mynda þráð-
linga eins og áður ræðir. Við það falla píplurnar saman og flutn-
ingur um þær truflast eða stöðvast.22-34 Skemmdir í taugasköftum
eru því ríkjandi í AD.
Járn safnast (ásamt kopar og sinki sem losna við taugaboð) í
heilaskellurnar og Aþ fellur þar ekki út nema málmjónir, ekki
síst járn, sé einnig til staðar. Ferríjárn (Fe1*) binst jafnframt ofur-
fosfóruðu tau-próteini í AD. Sú binding virðist sömuleiðis vera
undanfari myndunar á taugaþráðlingum. Járn virðist því vera
nauðsynlegur liður í myndun beggja þeirra tveggja kennileita sem
öðru fremur einkenna meingerð AD. Því má svo við bæta að járn
er einnig nauðsynlegt til þess að fella prótein, a-sýnnúklein, út í
mýildislíka myndun í kjarna Lewys-agna í PD.21'23
Snemma á 10. áratug liðinnar aldar voru rannsökuð heilasýni úr
nýlátnum AD-sjúklingum.æ f þessum sýnum var transferrín dreift
kringum heilaskellur og stirnufrumur í stað þess að vera einkum í
slíðurfrumum eins og venjulegt er. Sömu höfundar lýstu því síðar
að transferrín væri í minna magni í heila við AD, en magn járns og
ferritíns væri breytilegt.3’ í annarri rannsókn37 var sömuleiðis unn-
ið með sýni úr heila nýlátinna AD-sjúklinga. Niðurstöður þeirrar
rannsóknar sýndu að járn sem bundið var í heilaskellunum og
þráðlingunum væri hvarfgjarnt. Járn binst próteinum á Fe3* formi,
en getur afoxast í Fe2* samtímis því sem H202 myndast. Súrvatn
(H202) sem þannig myndast getur því næst enduroxað Fe2’ í Fe3+
samfara myndun á vefjaskemmandi hýdroxýlfríhópi (»OH). Þetta
eru einmitt Fenton-hvörf sem fyrr ræðir. í þessu sambandi er at-
hyglisvert að þrátt fyrir verulegar raskanir á járni í heila AD-sjúk-
linga virðist járn ekki verið aukið í heilanum (samanber lokaorð).
Röskun á járnbúskap með líkum á Fenton-hvörfum má greina
snemma á sjúkdómsferlinum eða þegar á forstigum sjúkdómsins,
við væga vitræna skerðingu (mild cognitive impairment). í þessu
sambandi er jafnframt athyglisvert að myndun heilaskellna virðist
vera samfara minnkandi oxunarskemmdum í heilanum.38-39 Mynd-
un heilaskellna gæti því í raun verið liður í að binda járn sem við
sjúklegt ástand í heilanum við AD yrði ekki bundið öðruvísi. Þetta
er í samræmi við þá staðreynd að skellurnar verða að því er virðist
ekki til án járns, með eða án annarra málmjóna.
Höfundar ákvörðuðu Cp-þéttni og oxunarvirkni í sermi AD-
sjúklinga með fremur vægan sjúkdóm (MMSE-gildi að meðaltali
15,9). Cp-virkni og sérvirkni var marktækt minni en í viðmiðun-
arhópnum. Cp-þéttnin var hins vegar sú sama í báðum hópum,
svo og þéttni kopars í plasma.4 Sams konar rannsókn var gerð 12
árum síðar á AD-sjúklingum með heldur vægari sjúkdóm en áður
(MMSE-gildi að meðaltali 18,0). Niðurstöður urðu á sama veg og í
fyrri rannsókninni.5 A grundvelli þessara endurteknu rannsókna
er það mat höfunda að Cp-oxunarvirkni í sermi sé minni í AD, en
ekki Cp-þéttni. Líkleg skýring á þessum niðurstöðum er því að í
AD sé truflun á festingu kopars í sameind Cp ríkjandi, en myndun
á apóserúlóplasmíni sé óbreytt. Rannsóknir höfunda náðu að vísu
ekki til sjúklinga með langt genginn AD.
í rannsóknum höfunda var eins og áður segir rík áhersla á að
ákvarða bæði oxunarvirkni Cp og þéttni. Lækkuð Cp-virkni í sermi
getur leitt til aukinnar Cp-þéttni til uppbótar þverrandi virkni.
í slíkum tilvikum leiðir ákvörðun á Cp-þéttni til misvísandi eða
villandi upplýsinga ef þess er ekki einnig gætt að ákvarða virkni
Cp. Þetta gæti því vel skýrt hvers vegna aukin Cp-þéttni í sermi
hefur stundum verið talin vera skilmerki um AD. Sama á einnig
við um rannsóknir á Cp í PD.40
í rannsókn Arnals24 var ákvörðuð Cp-þéttni í AD á þremur
stigum sjúkdómsins (mild, intermediate og severe; MMSE-gildi að
meðaltali 22,2, 15,9 og 11,6). Cp-þéttni í sermi var marktækt minni í
veikasta hópnum en í viðmiðunarhópnum. Marktækur munur var
ekki á hinum hópunum. Frír kopar í plasma (ekki bundinn Cp) fór
hækkandi með versnandi sjúkdómsástandi og óx í línulegu sam-
hengi við minnkandi MMSE-gildi. Niðurstöður nýlegra rannsókna
Brewers og félaga41 eru á sömu lund og höfunda.4-5 Cp-þéttni í
sermi var þannig óbreytt í AD, en Cp-virknin marktækt minnkuð. I
þessum rannsóknum var frír kopar enn fremur marktækt aukinn í
plasma AD sjúklinganna. Brewer41 skýrði þetta á þann veg að kop-
ar hefði vantað í Cp (,,(it) lacks at least some of its coppers"). í þessu
sambandi ber að hafa í huga að veikustu sjúklingarnir í rannsókn
Arnals voru mun veikari (höfðu að meðaltali lægri MMSE-gildi) en
sjúklingar í rannsóknum Brewers41 eða höfunda.4-5 Sá möguleiki er
því greinilega til staðar að við langt genginn Alzheimersjúkdóm sé
Cp-þéttni í sermi einnig marktækt minnkuð.
Squitti og félagar42-43 hafa á síðustu árum haldið því fram að
magn frís kopars í plasma AD-sjúklinga gefi vísbendingu um
sjúkdómsferilinn. Höfundum er ekki kunnugt um að Squitti hafi
ákvarðað Cp-virkni ásamt Cp-þéttni. Af þeim sökum er því erfitt á
grundvelli þeirra rannsókna að álykta hvort frír kopar í plasma sé
óháð stærð breytingum í Cp-virkni. Rannsóknir Brewers41 sem að
framan greinir benda til þess að samband sé milli þessara tveggja
þátta. Aukning á fríum kopar í rannsóknum Squittis gæti því hafa
verið afleiðing af minni Cp-virkni í sermi. í þessu sambandi er
athyglisvert að samkvæmt nýlegri stórgreiningu (meta - analysis) er
kopar stórlega minnkaður í heila við AD.44 Öfugt við járn fer kopar
að líkindum einkum úr blóðinu og inn í miðtaugakerfið á jónuðu
formi.45 Engin vöntun er á kopar í sermi eða heila-mænuvökva í
AD.4-42 Því gæti innferð kopars í miðtaugakerfið verið minnkuð í
AD og það bitnað á virkni fleiri koparensíma en Cp.
Samantekt: Röskun á járnbúskap í heila við AD markast af
oxunarskemmdum af völdum járns, járnsöfnun í heilaskellur og
taugaþráðlinga og af hugsanlegum járnskorti. Cp-oxunarvirkni í
sermi er minnkuð. Hömlun á festingu kopars í Cp, auk skorts á
ensímkopar í heila, gæti stuðlað að AD.
LÆKNAblaðið 2012/98 535