Læknablaðið - nóv. 2020, Blaðsíða 7

L ÆK N A BL AÐIÐ 2020/106 501
R I T S T J Ó R N A R G R E I N
Does reduced interferon
immunity lead to more
serious COVID-10
symptoms?
Daniel Gudbjartsson Ph.D.
Statistics
V.P. of Statistics, deCODE
Genetics
Daníel Guðbjartsson
tölfræðingur
Leiðir minnkað interferon ónæmissvar til
alvarlegri veikinda vegna COVID-19?
Þann 24. október birtust í tímaritinu Science tvær
greinar sem tengja minnkaða interferon (IFN)
virkni við alvarleg veikindi af völdum sjúkdóms-
ins COVID-19.1,2 Í annarri rannsókninni voru mæld
sjálfsmótefni gegn interferonum og í hinni erfða-
breytileikar sem hafa áhrif á ónæmi gegnum IFN af
týpu I.
IFN af týpu I eru frumuboðefni sem leggja
til bæði ósértækt og frumubundið ónæmi gegn
veirusýkingum. Viðtakar þeirra eru tjáðir víða og
setja af stað tjáningu svokallaðra IFN-örvaðra erfða-
vísa. Hlutleysandi mótefni gegn IFN af týpu I finn-
ast í sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með
IFN- α2 eða IFN-β, í konum með rauða úlfa (Systemic
lupus erythomatosus) og í nær öllum sjúklingum með
sjálfsofnæmis fjölinnkirtla-heilkenni af gerð 1 (au-
toimmune polyendocrinopathy syndrome type I, APS-1).
Paul Bastard og félagar nefna þrjá alvarlega
veika COVID-19 sjúklinga með sögu um APS-1 sem
ástæðu til þess að skoða nánar IFN-ónæmi af týpu
I.1 Þeir fundu sjálfsmótefni gegn IFN-α2, eða IFN-ω,
meðal 13,7% sjúklinga með alvarlega lungnabólgu
af völdum COVID-19 en aldrei meðal einstaklinga
smitaðra af SARS-CoV-2 með væg einkenni og að-
eins meðal 0,33% ósmitaðra. Þá voru 10,2% af alvar-
lega veikum sjúklingum með mótefni gegn IFN-α2,
eða IFN-ω, með hlutleysandi sjálfsmótefni gegn
þessum próteinum og gátu jafnvel hlutleyst veiru-
hemjandi virkni þeirra gegn SARS-CoV-2 í prófum í
tilrauna glösum (in vitro). Margir þeirra voru líka með
sjálfsmótefni gegn öðrum frumuboðefnum, þar með
talið interferonum, en yfirleitt ekki hlutleysandi.
Hlutleysandi mótefni gegn IFN-α2, eða IFN-ω,
fundust mun oftar meðal karla (12,5%) en kvenna
(2,7%) og oftar meðal sjúklinga eldri en 65 ára (13,0%)
en yngri (8,5%). Höfundarnir segja að þessi niður-
staða geti að hluta útskýrt hvers vegna karlar og
eldra fólk veikist frekar en konur og yngra fólk. Ekki
er að finna í greininni yfirlit yfir aldur og kynja-
dreifingu lítið veikra eða ósmitaðra, sem verður að
teljast galli – munur á aldurs – og kynjadreifingu
gæti útskýrt eitthvað af muninum á milli sjúklinga
og annarra.
Seinni rannsóknin skoðaði erfðabreytileika
sem spáð er að eyði virkni erfðavísa (loss-of-funct-
ion variants) sem hafa verið tengdir við TLR3- og
IRF7-háð IFN týpu I ónæmi gegn inflúensu.2 Tíðni
erfðabreytileika sem spáð er að eyði virkni þessara
erfðavísa var síðan borin saman milli 659 sjúklinga
með alvarlega COVID-19 lungnabólgu og 534 smit-
aðra einstaklinga með minni einkenni. Níu alvarlega
veikir sjúklingar báru slíka erfðabreytileika en að-
eins einn með minni einkenni (P með Fisher prófi =
0,028). Þessi niðurstaða er veik og hefði líklega ekki
verið birt í virtu tímariti nema vegna þess hve vel
hún rímar við niðurstöðu hinnar rannsóknarinnar.
Á Íslandi er um það bil einn af hverjum 200 arfberi
erfðabreytileika sem spáð er að eyði virkni einhverra
þessara erfðavísa (gögn Íslenskrar erfðagreiningar).
Lykilspurningin er hvort sjálfsmótefni gegn
IFN-próteinum eru afleiðing eða orsök alvar-
legra COVID-19 veikinda. Höfundarnir álykta að
tengslin sem þeir sjái séu sennilega orsök veikinda,
byggt meðal annars á eftirfarandi: Sjálfsmótefni
gegn interferonum fundust í sýnum úr hluta sjúk-
linga sem tekin voru áður en þeir sýktust. APS-1
sjúklingarnir þrír sem fengu alvarlega COVID-19
lungnabólgu höfðu áður myndað sjálfsmótefni gegn
IFN. Loks þýða tengsl við erfðagalla í IFN-tengdum
erfðavísum að slíkir gallar gera arfbera líklegri til að
veikjast en aðra.
Stór alþjóðleg samgreining erfðafræðilegra
tengslagreininga hefur fundið tengsl við algenga
erfðabreytileika hjá IFNAR1-IFNAR2 og TYK2-erfða-
vísunum sem styðja þá kenningu að minnkað
interferon-ónæmissvar auki alvarleika COVID-19
veikinda.3 Minni rannsóknir höfðu áður komist
að svipaðri niðurstöðu, og meðal annars sýnt að
hjá alvarlega veikum COVID-19
sjúklingum einkenndist svör-
un hvítra blóðkorna af verulega
skertri IFN týpu I-myndun sem
tengdist viðvarandi veirumagni
í blóði og auknu IL-6- og TNFa−
-miðluðu bólgusvari.4 Í annarri
rannsókn virtist alvarleiki veik-
inda COVID-19 sjúklinga tengj-
ast auknu magni af interferon af
týpu I og IFN af týpu III (IFN-λ)
í lungum, en ekki í efri öndunar-
vegi, og í músum útsettum fyrir
veiru-RNA mynduðu angafrumur í lungum IFN-λ
sem olli skemmdum á lungnaþekjunni.5 Í heildina
virðist minnkað IFN týpu I svar auka hættu á alvar-
legum veikindum af völdum COVID-19.
Þessar niðurstöður hafa klín ískt gildi því þær
benda á að lyfjagjöf með IFN-α2 eða IFN-ω gæti
minnkað alvarleg veikindi. Auk þess benda þær
til að líta ætti á fólk með mælanlega minna magn
interferon af týpu I eða með erfðabreytileika sem
veikja interferona af týpu I ónæmissvar sem sérstak-
an áhættuhóp.
doi 10.17992/lbl.2020.11.603
Stór alþjóðleg samgreining erfðafræði-
legra tengslagreininga hefur fundið
tengsl við algenga erfðabreytileika hjá
IFNAR1-IFNAR2 og TYK2 erfðavísunum
sem styðja þá kenningu að minnkað
interferon ónæmissvar auki alvarleika
COVID-19 veikinda.
daniel.gudbjartsson@decode.is
Heimildir: 1. ELIQUIS (apixaban). Samantekt á eiginleikum lyfs. 2. Agnelli et al. New
England Journal of Medicine 2013;369:799-808
3. Agnelli G et al. New England Journal of Medicine 2013;368:699-708
PP-ELI-EUR-1499 / PP-ELI-DNK-0326 / PFI-20-03-01 Mars 2020
MEÐFERÐ OG FORVÖRN GEGN
ENDURTEKINNI SEGAMYNDUN:
HVAÐA ATRIÐI SKIPTA ÞIG MÁLI VARÐANDI
VERKUN OG ÖRYGGI?
Veldu bæði verkun og öryggi með ELIQUIS
Byrjaðu og haltu áfram með ELIQUIS, bæði sem meðferð og sem forvörn gegn
endurtekinni segamyndun í djúplægum bláæðum og/eða lungnasegareki (DVT/PE)1
Meðferð til inntöku, hraður verkunarháttur og ekki þörf á að hefja meðferð með LMWH stungulyfjum1
• Meðferð við DVT/PE: ELIQUIS sýnir marktæka áhættuminnkun hvað varðar meiriháttar blæðingar
í samanburði við enoxaparín/warfarín og sambærilega verkun2
• Forvörn gegn endurteknu DVT/PE: ELIQUIS sýnir marktæka yfirburði verkunar í samanburði við lyfleysu
og sambærilega tíðni meiriháttar blæðinga3
Heimildir
1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Auto-antibodies against type
I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020;
eabd4585.
2. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity
in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; eabd4570.
3. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19 | medRxiv. medrx-
iv.org/content/10.1101/2020.09.24.20200048v2 - október 2020.
4. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, et al. Impaired type I interferon activity
and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science
2020; 369: 718-24.
5. Broggi A, Ghosh S, Sposito B, et al. Type III interferons disrupt the lung
epithelial barrier upon viral recognition. Science 2020; 369: 706-12.