Læknablaðið - 15.02.1990, Blaðsíða 8

84
LÆKNABLAÐIÐ
Arfgerð E-2/2 hefur að jafnaði lágt
kólesterólgildi, einkanlega LDL-kólesteról.
Þetta skýrist væntanlega af því að E-
2/2 arfgerð leiðir til minni upptöku af
fitukimiskólesteróli inn í lifrarfrumur sem
svara því með fjölgun LDL-viðtaka á
yfirborði sínu til að innbyrða meira LDL-
kólesteról í staðinn til myndunar gallsýra.
Afleiðingin verður lágt LDL-kólesteról en á
móti nokkurt magn af fitukimis- og VLDL-
leifð sem ýmislegt bendir til að stuðli að
myndun æðakölkunar engu síður en LDL.
Heildarkólesterólgildi þarf því ekki að segja
alla söguna í þessu tilliti (23, 24) og verið er
að kanna hvort einstaklingum með arfgerð
E-2/2 sé hætt við æðakölkun þrátt fyrir að
heildarkólesterólgildi þeirra sé eðlilegt.
Tíðni E-2/2 arfgerðar virðist víðast vera
um 1%. Hins vegar fær aðeins lítill
hluti þessa hóps klíníska mynd (flokkur
III af Frederickson gerð) (5) sem lýsir
sér með verulegri hækkun á kólesteróli
og þríglyseríðum (hlutfallið sem næst
1:1) og þessi hækkun er aðallega vegna
aukinnar þéttni á VLDL- og fitukimisleifð.
Þessum einstaklingum er mjög hætt við
æðakölkun (23). Unnt er að greina þetta með
rafdrætti á fituprótínum og með aðskilnaði
í hraðskilvindu. Langflestir af flokki III em
hins vegar með arfgerð E-2/2 eða E-2/gallað
E (vantar alveg E-3) og því er rafdráttur m.t.t.
rafhvarfspunkts á apo-E mjög gagnlegur við
greininguna. Genið fyrir apo-E hefur verið
staðsett á litningi nr. 19 og DNA tækni verður
því væntanlega notuð í vaxandi mæli til
greiningarinnar (25).
Algengi flokks III er aðeins einn af nokkmm
þúsundum og það virðist því þurfa meira til
en E-2/2 arfgerð (tíðni 1:100) að fram komi;
oftast er til viðbótar sykursýki, vanstarfsemi
skjaldkirtils, estrogenmeðferð eða mikil
offita eða önnur gen sem stuðla að hækkaðri
blóðfitu (16). Okkur er kunnugt um a.m.k.
eina íslenska ætt af flokki III.
ARFBUNDIN HÆKKUN Á LDL-
KÓLESTERÓLI
a) Galli í LDL-viðtaka. Fjölskyldum með
xanthomata tendinosum, hátt kólesteról í blóði
og kransæðasjúkdóma í ungu fólki var fyrst
lýst 1937 af Norðmanninum Muller (26) og
síðan kallað familial hypercholesterolemia
(FH) sem má útleggjast á íslensku sem
arfbundin hækkun á kólesteróli. Undirliggjandi
erfðagalli er í LDL-viðtakanum og erfist
gallinn ókynbundið ríkjandi (27).
FH er einn af algengustu eingenasjúkdómum
meðal vestrænna þjóða með tíðni arfblendinna
um 1/500 (28) (þó mun algengari meðal
hvítra í Suður-Afríku (29) og í Líbanon
(30)). Sjúklingar með þennan sjúkdóm hafa
verulega hátt LDL-kólesteról og allt að 80%
hafa fengið kransæðastíflu fyrir 60 ára aldur.
Talið hefur verið að allt að 5% sjúklinga
undir sextugu sem fái kransæðastíflu séu með
arfblendna FH (28, 31). í íslenskri rannsókn
á sjúklingum með kransæðastíflu undir 65
ára aldri voru tveir af 76 með FH, eða 2,6%
(32). Sé um arfhreina einstaklinga að ræða
kemur kransæðasjúkdómurinn fram þegar
á bamsaldri en tíðni slíkra er um einn af
hverri milljón á Vesturlöndum (28). Það er
því brýnt að geta greint sjúkdóminn sem
fyrst en það hefur oft verið erfitt vegna þess
að erfðamörk hefur vantað utan hækkunar á
LDL-kólesteróli og xanthomata sem koma
þó venjulega ekki fyrr en á miðjum aldri
(endurspeglun langvarandi kólesterólsöfnunar í
viðkomandi vef). Stundum getur verið erfitt
að greina þessa arfblendnu einstaklinga á
unga aldri þar sem kólesterólgildi þeirra
þarf ekki að skera sig úr öðrum í efri hluta
kólesteróldreifingarinnar (33). Menn hafa þá
ýmist reynt endurteknar mælingar eða jafnvel
reynt að rækta fibroblasta frá einstaklingunum
til að sjá fjölda LDL-viðtaka á yfirborði þeirra
til greiningar (34). Nóbelsverðlaunahafamir
Goldstein og Brown hafa sýnt fram á að
fibroblastar (og reyndar einnig aðrar frumur,
eins og lifrarfrumur) frá arfblendnum
einstaklingum hafa aðeins helming eðlilegs
fjölda LDL-viðtaka á yfirborði frumanna (27).
Rannsóknir vinnuhóps þeirra hafa vemlega
aukið þekkingu okkar á undirliggjandi orsök
þessa sjúkdóms (8, 34, 35). í ljós hefur komið
að stökkbreytingar eru mjög margbreytilegar
og tengjast ýmsum þáttum í gerð og tjáningu
viðtakans (34). Fundist hafa a.m.k. fjórir
flokkar stökkbreytinga (8, 34) og reyndar
margir undirflokkar innan hvers (34). í
fyrsta lagi er um að ræða að viðtakinn er
ekki framleiddur. I öðm lagi er flutningur
á viðtökum innan fmmu úr lagi genginn. í
þriðja lagi er viðtakinn settur í úthimnu en
getur ekki bundið LDL og í fjórða lagi bindur
viðtakinn LDL en getur ekki safnast fyrir