Læknablaðið - 15.10.2002, Blaðsíða 22

Zocor
MSD
TÖFLUR; C 10 AA01
Hver talla innjheldur: Simvastatinum INN 10 mg, 20 mg, 40
mg eða 80 mg Abendingan Kransæðasjúkdómur. Lylið er ætlað
sjuklingum með kransæðasjúkdðm til þess að auka lífslíkur, draga
úr hættu á dauðslðllum al völdum kransæðasjúkdóms og minnka
hættu á hjartadrepi, minnka hættu á heilablóðfalli (stroke) og
tímabundinni blóðþurrð I heila (TIA. Iransient ischemic attacks),
minnka þðrf fyrir aðgerðir til þess að auka blóðflæði til hjar-
tavöðvans (hjáveituaðgerðir og kransæðavfkkanir); og hægja á
framgangi kransæðasjukdóms (coronary alherosclerosis), b.á m.
draga úr myndun nyrra skemmda og nýrra lokana. Ónófleg
blóðfituhækkun (Hyperlipidemia) Simvastatin, ásamt ákveðnu
mataræði, er ætlað til þess að draga úr hækkuðu heildark-
ólesteróli, LDL-kólesteróli, þríglýceríðum og apólípópróteini B og
einnig til að hækka HDL-kólesteról hjá sjúklingum með óhóllega
kólesterólhækkun, þar á meðal arfblendna arfgenga kólesteról-
hækkun (Heterozygous familial hypercholesterolemia)
(Fredrickson týpa llaj eða samsetta blóðfituhækkun (combined
hyperlipidemiaMFrednckson týpa llb) þegar tilætlaður árangur
hefur ekki náðst með ákveðnu mataræði og öðrum aðterðum án
lyfja Simvastatin lækkar þv( LDL/HDL-kólesteról hlutfallið og
heildarkólesteról/HDL-kólesteról hlutfallið. Simvastatin er ætlað
til meðferðar á sjúklingum með þríglýceríðhækkun (hypertrialyc-
eridemia) (Fredrickson týpa IV hyperlipidemia) og til meðlerðar á
sjúklingum með dysbetalipoproteinemia (Fredrickson týpa III
trlipidemia). Lyfið er einnig ætlað til notkunar ásamt ákveðnu
iræði og öðrum aðferðum sem ekki byggjast á mataræði
sjúklingum n
hyperlipidemi ,
mataræði og öi
meðferðar á sjúklingum með arfhreina arfge’nga kólesterólhækkun
til þess að lækka hækkað heildarkólesteról, LDL-kólesteról og
apolípóprótein B. Skammtar og lyfjagjöt: Skammtastærðir
handa tullorðnum: Sjúklmgurinn á að neyta kólesteróllækkandi
læðis, áður en lyfið er gefið og á að halda því áfram meðan á lyf-
jameðferð stendur Kransæðasjúkdómur: 20 mg upphaf-
sskammtur á dag I einu lagi að kvöldi. Ef þörf er á að auka
skammtinn skal gera það með minnst fjögurra vikna millibili, I allt
að 80 mg á dag í einum skammti að kvöldi. Ef LDL-kólesleról gildi
fellur niður fvrir 1,94 mmól/1 (75 mg/dl) eða heildarkólesteról
gildi fellur niður fyrir 3.6 mmól (140 mg/dl) skal Ihuga minnkun
simvastatlns skammtsins Ohófleg blóðfituhækkun:
Kfsskammturinn er venjulega 10 mg á dag, gefinn I einu lagi
<ldi. Við vægri til miðlungsalvarlegri kólesterólhækkun er
upphafsskammturinn 5 mg á dag. Ef þðrf er á að auka skammtinn
skal gera það samkvæmt leiðbeiningunum hér að ofan. Arlhrein
ættbunðin kólesterólhækku (Homozygous lamilial hyper-choles-
terolemia): Þegar um arfhreina ættbundna kólesterólhækkun er að
ræða er skammturinn 40 mg/dag að kvöldi eða 80 mg/dag I
þremur aðskildum skömmtum, 20 mg, 20 mg og 40 mg að kvöl-
di. Hjá þessum sjúklingum á að nota simvastatín ásamt öðrum
aðferðum til að lækka blóðlitu (t.d. LDL blóðskilun (apheresis)).
Samhliða lyfjagjöl: Simvastin er árangursrlkt eitt sér eða með
gallsýrubindandi lyfjum. Fyrir sjúklinga, sem fá clklóspórln, fíbröt
eða nikótínsýru ásamt lyfinu, er hámarksskammturinn 10 mg/dag.
Skömmtun við skerta nýrnastarfsemi: Þar sem simvastalín skilst
að litlu leyti út um nýrun, á ekki að vera þörf tyrir skammtabreytin-
—» _.»•---------------------t!' -n. Hiá sjúklingum með alvar-
ar við mi
NuidiieiMid i piddiiid. öiiiivdoidiui uu dunr nivio-uoM
liðlahevnlar eru umbrotnir af cýtókróm P450 ísólormi
IA4). Akveðin lyf sem, I læknmgaskömmtum, hindra
Dessa umbrotsleið geta hækkað píasmagildi HMG-CoA
. ________ _________i. Hiá siúklingun
_ nýrnabilun (kreatínínúthreinsun <3Ó ml/mín), skal ekki gefa
meira en 10 mg á dag nema að vandlega athuguðu máli. El sTíkir
skammtar eru nauðsynlegir skal gefa þá með varúð.
Skammtastærðir handa bórnum: Lyfið er ekki ætlað börnum
Frábendlngar: Ofnæmi fyrir einhverju innihaldsefna lyfsins.
Virkur lifrarsjúkdómur eða viðvarandi hækkaðir transamínasar I
blóði al óþekktum orsökum. Samhliða gjöf mibefradils (afskráð
lyf) sem er kalslumgangaloki úr tetralólfíokki (sjá varnaðarorð).
Meðganga og brjóstagiof Varnaðarorð og varúðarroglur:
Vöðvaáhrit: Simvastatín og aðrir HMG-CoA aloxunarmiðlahemlar
geta stundum valdið vöðvakvilla, sem lýsir sér sem vöðvaverkur
eða þróttleysi sem tengist mikið hækkuðum kreatinkínasa (> 10 x
eðlileg efri mörk). Rákvöðvalýsa, með eða án bráðrar nýrnabilu-
nar, vegna mýóglóblns I þvagi hefur verið skráð I sjaldgæfum
tilvikum. Vöðvakvillisem orsakastalmilliverkunum lyl/a: Tiðni og
alvarleiki vððvakvilla eykst með samhliða gjöl HMG-CoA afoxun-
armiðlahemla og lyfja, sem geta valdið vöðvakvilla, þegar þau eru
gefin ein sér, eins og gemfíbrózíl og önnur fíbröt og blóðfit-
ulækkandi skammtar (>1g/dag) af nikótlnsýru. Að auki getur hæt-
tan á vððvakvilla aukist með háum gildum á virkni HMG-CoA
afoxunarmiðlahemla I plasma. Simvastatín og aðrir HMG-CoA
^mnmmiiniihniiiiiggMBÍ^ghÉ l
3A4(CYP3A4). I
marktækt þessa umbrotsle’ið geta hí
redúktasahemla umtalsvert og þvl aukið hættu á vöðvakvilla. Þau
eru m.a. clklóspórln. kalslumgangalokinn mibefradfl úr
tetralólflokki. ítrakónazól. ketókónazól og önnur azól-sveppalyf,
makrólíð-sýklalyfin erýtrómýcín og klarítrómýcín, HIV próleasa-
hemlar og geðdeyfðaríyfið nefazódón.Þegar siúklingar hefja sim-
vastatín meðferð skal greina þeim frá hættunni á vöðvakvilla og
þeim sagt að láta vita án tafar ef þeir verða varir við óútskýranlega
vöðvaverki, eymsli I vöðvum eða vöðvaslappleika. Sé gildi kreatín
kínasa hærra en tílöld eðlileg efri mðrk hjá sjúklingi með
óútskýrða vöðvaverki er um vöðvakvilla að ræða Ef vöðvakvillar
greims! eða grunur leikur á honum skal stöðva simvastatín
meðferð. I flestum tilvikum gengu einkenni Irá vöðvum sem og
kreatín klnasa hækkanun hl baka þegar meðlerð var hætt.
Sjúklingarnir sem fengu rákvöðvasundrun höfðu margir haft ýmsa
siúkdóma. Sumir hðfðu haft skerta nýrnastarfsemi, yfirleitt var það
afleiðing sykursýki sem hafði staðið lengi. Hjá slikum sjúklingum
verður að gæta varúðar þegar skammtar eru auknir. Þar sem engar
aukaverkanir eru þekktar af því að hætta meðlerð I skamman tima,
skal stöðva simvastatín meðferð I nokkra daga áður en meiri hát-
tar aðgerð er áætluð og einnig ef sjúklingur þarf að gangast undir
bráða aðgerð eða um bráða sjúkdóma er að ræða. Ef samsett
meðferð með simvastatíni og (yfi sem veldur milliverkunum er
fyrirhuguð ber að vega og meta væntanlegt gagn annars vegar og
mögulega áhættu hins vegar og hafa nákvæmt eftirlit með sjúklin-
gunum m.l.t. einkenna s.s. verkja. eymsla og máttleysis I vöðvum.
Þetta á sérstaklega við á fyrstu mánuðum meðterðarmnar og þegar
skammtar af öðru hvoru lylinu eru auknir. Reglulegar mælmgar á
kreatin kínasa eru hugsanlegar I slikum tillellum en koma þó ekki
'iga I veg fyrir vöðvakvilla Notkun simvastatíns samhliða
n eða nikótlnsýru ætti að forðast nema aukin lækkun
uiuomu vegi þyngra en sú aukna áhætta sem fylgir notkun þessara
lyfja saman. Samsett meðferð með litlum skömmtum af simvas-
tatíni ásamt fíbrötum og nikótfnsýru hefur verið notuð I kliniskum
skammtímarannsóknum undir nákvæmu eftirlili, án þess að
vöðvakvillar hafi átt sér stað. Þegar þessi lyf eru gefin ásamt sim-
vastatlni lækkar LDL-kólsteról yfirleitt lltið meira en áður, meiri
lækkun getur hins vegar orðið á þriglýcerlðum og einnig meiri
hækkun á HDL-kólesteróli. Ef nauðsynlegt er að nota annað
þessara lyfja með simvastatini ber að hafa I huga að klínískar
rannsókmr benda til þess að hættan á vöðvakvilla sé minni al
nikótónsýru en líbrötum. Hjá sjúklingum sem taka cýklósporln,
fíbröt eða nikótlnsýru samhliða simvaslatíni á yfirleitt ekki að gela
stærri skammt al simvatini en 10 mg/dag (sjá 4.2 Skammtar og
lyfjagjöl, Samhliða meðferð) þar sem hættan á vöðvakvilla eykst
veruíega með stærri skömmtum. Notkun simvastatíns samhliða
ítrakónazóli, ketókónazóli. erýthrómýcíni, clarlthrómýclni, HIV
próteasahemlum og nefazódóni er ekki ráðlögð. Ef engin önnur
meðferð en skammtlma meðferð með ftrakónazóli, ketókónazóli,
erýthromýclni, eða clarfthrómýcfni, er möguleg, skal hafa I huga
að gera stutt hlé á simvastatín meðferðinm þar sem engin óæski-
leg áhril eru bekkt af þvl að gera stutt hlé á langvinnri kólesteról-
lækkandi meðlerð. Samhliða notkun annarra lyija sem hala öllug
hamlandi áhril á CYP3A4 I lækninaalegum skðmmtum, skal
forðast, nema árangur af samhliða meðferð vegi þyngra en aukin
áhætta. Ahril i li/rarstartsemi: Mælt er með pvi, að prófanir á
lifrarstartsemi séu gerðar hjá öllum sjúklingum, áður en meðlerð
hefst og síðan með reglulegu millibili (t.d. Wisvar á ári) fyrsta ár
meðferðarinnar eða þar til einu ári eftir slðustu skammtahækkun.
Hiá sjúklingum sem fá 80 mg skammt ætti auk þess að athuga
lifrarstarfsemi eftir 3 mánuði. Sérstakt eftirlit þarf að hafa með
þeim sjúklingum sem fá transamlnasahækkanir, mælingar ber að
endurtaka án tafar og síðan reglulega með styttra miliibili en ella.
tf transamlnasaþéttnin virðist stöðugt hækka og sérstaklega ef
nun hækkar I þrisvar sinnum eðlileg efri mðrk og er viðvarandi
skal hætta lyfjameðferðinni. Hjá sjúklingum sem neyta verulegs
magns af áfengi og/eða hala einhvern tírna fengið lifrarsjúkdóm,
®tt| að nota lyfið með varúð. Virkir lifrarsjúkdómar eða óskýrðir
hækkaðir transamínasar eru frábendingar fyrir notkun simvas-
tatins. Eins og á við um önnur lyt sem íækka blóðfitur hafa
miðlungsmiklar transamlnasahækkanir (minna en þreföld eðlileg
efri mörk) verið skráðar eftir meðferð með simvastatíni. Þessar
breytingar komu fram fljótlega eltir að meðlerð með simvastatíni
var hafin, voru oft tímabundnar, án nokkurra einkenna og ekki var
þðrf á að breyta meðferðinni. Milliverkanir: Gæta skal varúðar
, alyfianna Itn ________________________
erýtrómýcins og klaritrómycíns og þungíyndislytsins nefazódónsj
eða fíbrata eða níaclns. Greipávaxtasafi getur aukið blóðþéttm
Zocor. Zocor eykur áhril kúmarln-segavarnarlyfja og þvi ætti
próthrombíntíminn að vera ákvarðaður áður en Zocor meðferð er
hafin og nógu oft I upphafi meðferðar til að engin marktæk breyt-
mg á próthromblntima komi lyrir. Ef Zocor-skammti er breytt eða
meðferð er hætt, ætti að endurtaka sömu mælingar Meðganga
og br]6stag)fil: Zocor má ekki nota á meðgöngu og kona með
barn á brjósti má ekki nota Zocor. Aukaverkanlr Simavastatin
þolist almennt vel. Aukaverkanir hata aðallega verið vægar og
sjammvinnar. Minna en 2% sjúklinga hafa hætt I klínískum
viðmiðunarrannsóknum vegna aukaverkana, sem rekja má til
simavastlns. Algengasta aukaverkunin er hægðatregða (2-3%).
Algengar (>1%); Meltingartæri: Hægðatregða, kviðverkir,
uppþemba. ógleði. Sjaldgxtar (0,1-1%): Almennt: Þróttleysi.
höfuðverkur. Meltingartæri Mellingartruflanir; niðurgangur. Húð
Ulbrot Mjög sjaldgælar (<0,1%): Almennt: Svimi. Blóð:
Blóðleysi. Meltingartæri: Uppköst. Húð: Kláði, hártap. Lilur: Gula,
lifrarbólga, brisbólga. Stoðkerli: Vöðvakrampar, vöðvabólga,
vöðvakvilli. rákvöðvalýsa. Taugakerli: Húðskyntruflanir, úttau-
gakvillar. Ofnæmisheilkenni heíur sést en sjaldan og hefur haft
einhver eftirfarandi einkenna: hiti, andlitsroði, ofsakláði, Ijósnæ-
mi, andnauð, slappleiki, ofsabjúgur, einkenni lík rauðum úlfum,
fjöl-vöðva-gigt, æðabólga, blóðflagnafæð, eóslnfi'klafiöld, hækkað
sökk, liðbólga og liðverkir. Blóðmeina- og meinefnafræðilegar
rannsóknir: Greimlegar og þrálátar hækkanir á blóðþéttni lilraren-
sfma hafa sjaldan sést. Hækkaður alkaliskur losfatasi og gamma-
GT hafa sést. Frávik frá lifrarstarfsemisprófum hafa venjulega verið
væg og skammvinn. Hækkanir á blóðþéttni kreatlnkinasa (CK) frá
beinagrindarvöðvum hafa sést (sjá Varúð). Afgreiðsla:
Lyfseðilsskylda Greiðsluþátttaka: 0 Pakkningar og verð
(apríl, 2002): Tfillur 10 mg: 28 stk. 4012 kr.; 98 Stk. 11747 kr.
Tbllur 20 mg: 28 Slk. 5998 kr; 98 stk. 18258 kr TöflurAOmg:
28 stk. 7036 kr; 98 stk. 21436 kr. Töflur 80 mg: 28 stk. 8636
kr; 98 stk. 26386 kr Handhafi markaðsleyfis: Merck Sharp
& Dohme B.V., Haarlem, Hollau d Umboðsaðlli á Islandl:
I
ÞRIÞÆTT A
ZOCOR®* (SIMVASTATIN, MSD)
20-40 mg
Eykur lífslíkur
- eins og sýnt var í 4S12 34
O MERCK SHARP& DOHME
Umboðsaðili á íslandi: Farmasía ehf, Síðumúla 32, 108 Revkiavík
iiitiiiianii; ' ‘
1. Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir COZAAR® 2.1999 World Health Organization-lnternational Society of Hypertension,
Guidelines tor the Management of Hypertension. J of Hypertens 1999;17:151-183.1 Internationel Medical Statistics (IMS)
december 2000.4 Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir COZAAR® Comp.
09-2001 -ZCR-00-SCAN-(DK)-001 -J/M
mburqer MedCom 1299
FRÆÐIGREINAR / ÁHÆTTU ÞÆTTI R SKÝMYNDUNAR
Áhættuþættir skýmyndunar í berki og kjarna
augasteins Reykvíkinga 50 ára og eldri
Reykjavíkuraugnrannsóknin
Ársæll Arnarsson1
Friðbert Jónasson’
Nobuyo Katoh2
Hiroshi Sasaki3
Vésteinn Jónsson1
Masami Kojima3
Kazuyuki Sasaki3
Masaji Ono4
íslensk/ j apanskur
samstarfshópur
íslensk/japanski
samstarfshópurinn:
Auður Bjarnadóttir, Árni B.
Stefánsson, Ársæll Amarsson,
Ásta Jóhannesdóttir, Bára
Ragnarsdóttir, Bergþóra
Sigurbjörnsdóttir, Brynhildur
Ingvarsdóttir, Edda Imsland,
Einar Stefánsson, Eiríkur Þor-
geirsson, Erla Friðgeirsdóttir,
Friðbert Jónasson, Guðrún J.
Guðmundsdóttir, Gunnar
Sveinbjörnsson, Gyða Bjarna-
dóttir, Hiroshi Sasaki, Hafdís
Guðlaugsdóttir, Haraldur Sig-
urðsson, Ingimundur Gísla-
son, Kazuyuki Sasaki, Masami
Kojima, Masaji Ono, Masa-
nobu Nagata, María Másdótt-
ir, Ólafur Grétar Guðmunds-
son, Óli Björn Hannesson,
Ragnhildur Þórólfsdóttir,
Sigurborg Sigurjónsdóttir,
Snjólaug Ármannsdóttir,
Takabumi Kasuga, Vésteinn
Jónsson, Þorkell Sigurðsson,
Pórður Sverrisson, Þórir
Harðarson, Örn Sveinsson
'Augndeild Landspítala,
2Dept. of Public Health,
Juntendo University Medical
School, Japan, 'Dept. of Oph-
thalmology, Kanazawa Medi-
cal University, Japan, 4Natio-
nal Institute for Enviromental
Studies, Tsukuba, Japan.
Fyrirspurnir og bréfaskriftir:
Friðbert Jónasson, augndeild
Landspítala Hringbraut,
101 Reykjavík.
fridbert@landspitali.is
Lykilorð: augasteinn,
skýmyndun, áhœttuþœttir.
Ágrip
Tilgangur: I rannsókninni voru skoðaðir áhættuþætt-
ir fyrir skýmyndun í kjarna og berki augasteins meðal
Reykvíkinga 50 ára og eldri.
Efniviður og aðferðir: Þátt tóku 583 konur og 462
karlar sem öll voru 50 ára eða eldri og höfðu verið
valin með slembiúrtaki úr Þjóðskrá. Þátttakendur
svöruðu spurningalista um heilsufar og lífsvenjur.
Þeir gengust undir augnskoðun, meðal annars á
augasteinum sem voru skoðaðir í raufarsmásjá og
myndaðir með Scheimpflug-tækni. I þessari rann-
sókn var sérstaklega litið á þá hópa sem höfðu væga
byijandi skýmyndun einskorðaða við börk (stig I), þá
sem höfðu svæsnari skýmyndun í berki einvörðungu
(stig II-III) og loks alla þá sem höfðu ský í kjarna
augasteins. Gögnin voru greind með lógistískri að-
hvarfsgreiningu.
Niðurstöður: Hærri aldur reyndist vera áhættuþáttur
fyrir bæði skýmyndun í kjarna og berki. Reykingar
juku hættuna á skýmyndun í kjarna. Þeir sem voru að
meðaltali meira en fjórar klukkustundir á dag úti við
á virkum dögum var hættara við svæsnari skýmyndun
í berki, sem og þeim sem höfðu almennt notað bark-
stera. Lithimnur af blönduðum lit, fjarsýni, neysla
síldar, sardína og rækja auk jurtaolíu, reyndust allt
vera verndandi þættir gegn skýmyndun í berki.
Alyktanir: Aldur er afgerandi áhættuþáttur fyrir ský-
myndun bæði í kjarna og berki. Reykingar auka
áhættu á skýmyndun í kjarna en hafa ekki áhrif á ský-
myndun í berki. Þessu er öfugt farið með almenna
notkun barkstera, mikla útiveru, fjarsýni og neyslu
ýmissa fæðutegunda. Olíkir áhættuþættir hafa áhrif á
skýmyndun mismunandi hluta augasteinsins.
Inngangur
Rannsóknir hafa sýnt að meðal íslendinga 80 ára og
eldri hefur fjórði hver karl og þriðja hver kona farið í
augasteinaskipti til að láta fjarlægja skýjaðan auga-
stein (1). Slík ský myndast oftast í berki (cortical lens
opacification) eða kjarna (nuclear lens opacification)
en sjaldnar við augasteinshýði (posterior capsular
lens opacification). Mismunandi áhættuþættir hafa
verið tengdir skýmyndunum á þessum stöðum. Við
höfum til dæmis þegar sýnt fram á að ský myndast
missnemma í mismunandi hlutum augasteinsins.
Þannig hefur um helmingur Islendinga á aldrinum
50-59 ára væga skýmyndun í berki, en um 1% hefur
skýmyndun í kjarna. Algengi skýmyndunar í kjama
ENGLISH SUMMARY
Arnarsson Á, Jónasson F, Katoh N, Sasaki H, Jónsson
V, Kojima M, Sasaki K, Ono M
Risk factors for lens opacification in lcelanders 50
years and older. Reykjavík Eye Study
Læknablaöið 88; 2002: 727-31
Objective: To examine risk factors for cortical and nuclear
lens opacification in older citizens of Reykjavík.
Material and methods: 1045 persons, 583 females and
462 males age 50 years and older were randomly sampled
and underwent detailed eye examination including slit-
lamp and Scheimpflug photography of the lens and
answered a questionnaire. The photographs were used for
the diagnosis of lens opacification. The data was analysed
using a logistic regression model.
Results: An increased risk was found with ageing for
developing both nuclear (OR=1.23: 95% Cl 1.19-1.26:
p<.001) and severe cortical lens opacification (OR=1.19:
95% Cl 1.16-1.22: p<.001). Cigarette-smoking for more
than 20 pack-years increased risk for nuclear lens
opacification (OR=2.52: 95% Cl 1.52-4.13: p<.001) as well
as pipe- or cigar-smoking (OR=2.48: 95% Cl 1.20-5.12:
p<.05). Those who spent more than 4 hours/day outside
on weekdays in their 20’s - 30’s and 40’s and 50’s were
found to have increased risk of severe cortical lens
opacification (OR=2.80: 95% Cl 1.01-7.80: p<.05 and
OR=2.91: 95% Cl 1.13-9.62: p<.05, respectively).
Systemic corticosteroid use was also found to be a
significant risk factor for cortical lens opacification
(OR=3.70: 95% Cl 1.43-9.56: p<.05).
Conclusion: In our study, ageing is the main risk factor for
both cortical and nuclear lens opacification. Important
modifiable risk factors are smoking for nuclear lens
opacification and systemic corticosteroid use and outdoor
exposure for cortical lens opacification.
Key words: lens, opacification, risk factors.
Correspondence: fridbert@landspitali.is
fer hins vegar ört hækkandi eftir sjötugt og eftir átt-
rætt hefur tæplega 60% fólks slíkar breytingar (1).
Það eru því augljóslega áhugaverðar spurningar
hvort sömu þættir auki hættu á skýmyndun á þessum
tveimur hlutum augasteinsins og hvort forvarnir eru
mögulegar.
Hlutar úr þessari rannsókn hafa áður birst í er-
lendum ritum (2,3).
Læknablaðið 2002/88 727