Læknablaðið - 15.10.2012, Qupperneq 27

Y F I R L I T
Serúlóplasmín og járn. Tengsl við
Alzheimersjúkdóm og Parkinsonsjúkdóm
Þorkell Jóhannesson1 prófessor úr embætti, Jakob Kristinsson1 lyfjafræðingur, Guölaug Þórsdóttir2 læknir, Jón Snædal2 læknir
ÁGRIP
Serúlóplasmín (Cp) er svokallaður multi-kopar oxídasi, sem in vivo oxar
Fe2* í Fe3* og afoxar jafnframt súrefni að fullu i vatn. Cp tryggir að Fe3* geti
bundist transferríni og að magn hvarfgjarns Fe2* haldist í lágmarki. í mið-
taugakerfinu er það einkum bundið örmum stirnufrumna með glýkósýlfos-
fatidýlinósítól-tengi í námunda við æðar. (Cp eru fjögur virk koparatóm og
er festing þeirra óskylt ferli myndunar próteinhluta ensímsins. I Cp-þurrð
í blóði (aserúlóplasmínemía) er alger vöntun á Cp og áberandi járnrask-
anir í miðtaugakerfinu og utan þess. (Parkinsonsjúkdómi (PD) er bæði
Cp-þéttni og oxunarvirkni í sermi minnkuð, samfara áberandi járnsöfnun
í svartsviðið í miðheila. Cp gæti hamlað uppkomu PD með því að binda
járn í neurómelaníni og varna oxunarskemmdum í orkukornum taugunga í
svartsviði. Ríkur erfðaþáttur er i PD og breytingar í Cp-genum gætu tengst
erfðamynstrinu. (Alzheimersjúkdómi (AD) er oxunarvirkni Cp minnkuð i
sermi, en ekki þéttni þess. Breytingar í Cp-genum virðast ekki tengjast
AD. Við AD eru bæði járnraskanir og vöntun á kopar i heilanum. Kopar-
skortur gæti valdið truflun á myndun virks Cp auk annarra koparensíma
í heila. Ætla má að trufluð Cp-virkni, og þar með raskaður járnbúskapur,
skipti máli við PD og við AD ásamt hugsanlega truflunum á öðrum kop-
arensímum.
Inngangur
'Rannsóknastofu
í lyfja- og eiturefnafraBði
Háskóla íslands,
2öldrunar1ækningadeild
Landspítala Landakoti.
Fyrirspurnir:
Jón Snædal
jsnaedal@landspitali. is
Greinin barst:
12 apríl 2012,
samþykkt til birtingar
12. sept. 2012.
Engin hagsmunatengsl
gefin upp.
Árið 2003 birtu þrír höfundanna (ÞJ, JK og JS) yfir-
litsgrein í Læknablaðinu um rannsóknir á þremur
oxavarnarensímum (serúlóplasmíni (Cp) í sermi,
súperoxíðdismútasa (SODl) í rauðum blóðkornum
og glútatíonperoxídasa (GPX) í blóði) í hrörnunar-
sjúkdómum í miðtaugakerfi í mönnum og sauðfé.1 í
mönnum var leitast við að rannsaka Alzheimersjúkdóm
(AD) og Parkinsonsjúkdóm (PD), en auk þess hreyfi-
taugungahrörnun (amyotrophic lateral sclerosis), Downs-
heilkenni og Wilsonsjúkdóm og til samanburðar fór
fram rannsókn á einhverfu.
Rannsóknir á SODl og GPX gáfu ekki einhlítar
niðurstöður. Greina mátti hins vegar ákveðin mynstur
minnkaðrar Cp-oxídasavirkni og þéttni í AD og PD.
Þetta varð endanlega ljóst þegar fyrir lágu niður-
stöðutölur úr tvennum tvenndarrannsóknum (age- and
gender-matched studies) á Alzheimersjúklingum annars
vegar og tveimur tvenndarrannsóknum á Parkinson-
sjúklingum hins vegar.2'5 Rannsóknir á sjaldgæfum
arfbundnum sjúkdómi, Cp-þurrð í blóði (aceruloplasm-
inemia), sýna að Cp er nauðsynlegt fyrir rétta stýringu
á járnbúskap í líkamanum, og bæði við AD og PD eru
þekktar járnútfellingar og/eða truflanir á járnbúskap
í heila. Á grundvelli þessara rannsókna og annarra
nýlegra sem síðar greinir, var því ályktað að röskun
á járnbúskap í heila og minnkuð virkni, með eða án
minnkaðrar þéttni Cp, dæmt út frá gildum í sermi, gætu
verið marktækir þættir í meingerð þessara sjúkdóma.
Leitast er við að gefa stutt yfirlit yfir serúlóplasmín,
Cp-þurrð og gildi Cp fyrir járnbúskap, röskun á
járni í heila við AD og PD og Cp-þéttni og virkni
(oxídasavirkni; oxunarvirkni) í sermi við AD og PD. í
lokaorðum eru settar fram nokkrar fyllri ályktanir og
spáð í frekari rannsóknir. Yfirlitið er miðað við árslok
2011.
Serúlóplasmín (Cp): Gerð, verkun og myndun
Tveir sænskir vísindamenn lýstu því árin 1947-1948
að þeir hefðu einangrað a-glóbúlín í plasma, sem við
venjulegar aðstæður hefur að geyma um og yfir 90% af
öllum kopar í plasma/sermi og ber bláan lit. Þeir gerðu
einnig grein fyrir öðru glóbúlíni í plasma, sem inni-
heldur járn en ekki kopar. Fyrra próteinið nefndu þeir
serúlóplasmín (ceruloplasmin; Cp) eftir bláa litnum („hið
himinbláa prótein í plasma"), en hið síðara transferrín
(Tf) vegna járninnihalds og getu til þess að flytja járn.6-7
Síðari rannsóknir hafa svo sýnt að þessi tvö prótein eru
að miklu leyti samtengd að verkunum. Árið 1966 birtust
þannig grundvallarrannsóknir sem sýndu, að Cp væri
oxídasi og skipti meginmáli fyrir rétta oxun á ferrójárni
í ferríjárn, sem binst transferríni.7*8
Hjá mönnum eru 1046 amínósýrur í einum streng í
sameind Cp og sameindaþunginn er 132 kDa. Gen Cp
er staðsett á litningi 3 (3q23-25). Gensvæði Tf og trans-
ferrínviðtækja (Tfr) eru þar mjög nærri. Þetta hefur fætt
af sér hugmyndir um að á litningi 3 gæti verið setur
fyrir einhvers konar „járnstýristöð".7*9
í sameind Cp eru alls 6 koparatóm sem hnituð (coor-
dinated) eru með nokkuð mismunandi hætti við atóm
í sameindinni. Fjögur þessara atóma mynda svokölluð
virk sæti þar sem koparatómin oxast og afoxast á víxl.
Sameind Cp fær við þetta eiginleika oxídasa. Eitt þess-
ara koparatóma er staksett og gefur efninu bláan lit.
Hin þrjú koparatómin eru saman í hnapp (tricluster).
Blálitaða atómið er talið taka við rafeindum frá áverk-
LÆKNAblaðlð 2012/98 531