Læknaneminn - 01.04.1990, Page 48

að ræða mýs sem tjá á sértækan hátt gen sem spraut-
að er í þær snemrna á fósturstigi (“transgenic mice”)
(Hanahan 1989y.)■ Sértækni tjáningar umræddra
gena er hægt að stjórna með stýribútum. T.a.m. er
hægt að fá sértæka tjáningu tiltekins gens í 6-frumum
með því að hafa stýribúta insúlíntjáningar tengda
hlutaðeigandi geni (insúlín er aðeins myndað í 6-
frumum). Slíkartilraunir sýnaaðT-frumur sem greina
framandi class II yfirborðsprótein (allo-class II) á
6-frumum (sem eru ekki sýndarfrumur og seytra ekki
ræsiefnunum IL-1 /IL-6) lamast varanlega (Markmann
etal. 1988, Lo 1990y.). Af þessu hafa menn ályktað
að haldist örvun frá sýndarfrumu ekki í hendur við
greiningu T-frumu á epitópi valdi það lömun
hlutaðeigandi T-frumu (Muelleret al. 1989y.).
Nýlega birtust niðurstöður rannsókna þar sem 6-
frumur nokkurra músastofna voru látnar tjá framandi
yfirborðsvæki, hemagglutinin (HA) inflúenzuveiru
(Roman et al. 1990). Aðeins lítill hluti hvers stofns
myndaði ónæmisviðbrögð gegn HA á B-frumum og
fékk insúlínháða sykursýki í kjölfarið. Þetta er mjög
athyglisvert fyrir þær sakir að þessar mýs virtust ekki
hafa náð að mynda þol fyrir vækinu á fósturskeiði
(tjáning greind þá) þar eð þær gátu myndað mótefni
gegn því við sýkingu með inflúenzuveiru. í öðru líku
nródeli þar sem 6-fruntur voru látnar tjá simian virus
40 (SV40) stóra-T vækið kom í Ijós að tímasetning
tjáningar próteina getur skipt sköpum (Skowronski et
al. 1990). Þeir músastofnar sem tjáðu vækið strax á
fósturskeiði mynduðu þol gegn vækinu en greina
mátti T-frumuviðbrögð gegn vækinu í stofnum sem
tjáðu það fyrst 10-12 vikum eftir fæðingu (nýir T-
frumustofnar virðast ekki myndast eftir fæðingu hjá
músum). Mismikil tilhneiging innan hvers stofns og
milli stofna til frumu- og/eða vessabundinna
sjálfsofnæmisviðbragða við HA- og stóra-T virtist
tengjast MHC-gerð og öðrum erfðaþáttum í
ofangreindum rannsóknunt.
Óheft myndun og seytrun lymfókínsins IFNg í vef
sem ekki er hluti starfsvefja ónæmiskerfisins getur
leitt til sjálfsofnæmisviðbragða gegn vækjum í
vefnum (Sarvetnick et ai. 1988). IFNg er mikilvægt
ræsiefni fyrir T-drápfrumur og svo virðist sent mikil
þéttni þess í vef geti beint eða óbeint leitt til ræsingar
T-frumna í vefnum. Skýringin kann að felast í
starfhæfum T-frumum sem þekkja epitóp sjálfspró-
teina (t.d. sjaldgæfra eða seintjáðra próteina). A hver-
jum tíma er að líkindum alltaf eitthvað af slíkum
frumum í umferð. Hugsanlegt er að CD8+ T-dráp-
fruma sem undir venjulegum kringumstæðum virkjast
aðeins við lymfókín seytrun (IL-2, IFNg) T-
hjálparfrumna í næsta nágrenni, geti einnig virkjast
verði þéttni virkjandi lymfókína í umhverfi hennar
nægileg af öðrum sökum. Einnig er hugsanlegt að
mikil IFNg seytrun í vef leiði til T-frumuíferðar og
frumudauða í vefnum. Sýndarfrumur gætu þá hægast
valdið ræsingu T-hjálparfrumna eftir hefðbundnum
leiðum sem aftur kynni að leiða til virkjunar T-
drápfrumna og B-frumna.
Aður en vikið verður að leiðum til sértækrar T-
frumubælingar er nauðsynlegt að ritja stuttlega upp
gerð T-frumuviðtakans (TCR) (tafla 1). Mikill
meirihluti T-frumna hefur svokallaðan alfa/beta TCR
þar sem ein alfa og ein beta keðja mynda viðtakann að
mestu. Genin sem skrá fyrir þessum keðjum myndast
við uppstokkun, splæsingu og mismunandi úrlestur
genabúta. Fjöldi mismunandi T-frumuviðtaka sem
geta myndast í þessu ferli er talinn skipta milljónum
(tafla 1).
Það hefur koinið á daginn að notkun meinvaldra
(“pathogenic”; meinvaldur lo. sbr. alvaldur) T-frumna
á V-genabútum (V fyrir “variable”) í vel skilgreind-
um sjálfsofnæmissjúkdómum eins og Experimental
Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) getur verið
mjög takmörkuð. I EAE virðast meinvaldar T-frum-
ur eiga það sameiginlegt að tjá allar sama Vbeta bút-
inn (af u.þ.b. 30) og aðeins tvo Valfa búta (af u.þ.b.
100) (Janeway et al. 1989y., Wraith et al. 1989y.). Ef
hið sama er uppi á teningnum í öðrum T-frumutengd-
um sjúkdómum kann það að auðvelda forvarnireins og
vikið verður að hér að neðan.
Leiðir til sértækrar T-frumubælingar
Að framansögðu er hægt að hefja umfjöllun um
tilefni þessara skrifa, þ.e. leiðir til sértækrar T-
frumubælingar. Verður insúlínháð sykursýki tekin
sem dænti um sjúkdóm þar sem menn kunna á næstu
árum að eiga kost á slíkri meðferð til að kæfa ntein-
gerð sjúkdómsins strax á byrjunarstigi. Of seint er í
rassinn gripið þegar klínisk einkenni sjúkdómsins
gera vart við sig vegna umfangs 6-frumueyðingar og
ónæmisviðbragða þegar því stigi er náð.
Tvö meginmarkmið ber að hafa að leiðarljósi við
ónæmisbælandi meðferð. Hið fyrra er að meðferðin
46
LÆKNANEMINN 1 1990 43. árg.