Læknablaðið - 15.11.2000, Blaðsíða 38

T
FRÆÐIGREINAR / LYFJAFRÆÐI
hugsanlega einnig dregið beint úr þessum einkennum
vegna áverkunar á G viðtæki (sjá næsta kafla). í þessu
sambandi er athyglisvert, að paracetamól, sem er
aðalhitastillandi lyfið við veirusýkingar í börnum,
bætir líðan barnanna og þau verða virkari og síður
syijuð, þótt hitalækkunin sé ekki alltaf mikil (67).
E. Bólgueyðandi verkun endurmctin: Eins og áður er
nefnt var það fyrst árið 1967 að endanlega var sýnt
fram á, að stærri skammta af aspiríni þyrfti til þess að
fá fram bólgueyðandi verkun en verkjadeyfandi
verkun (19). Svipað gildir um önnur salílyf.
Kenning Vanes (25), að hömlun á cýklóoxí-
genasavirkni sé að baki verkunar salílyfja, skýrir ekki
til fullnustu hvers vegna mismunandi skammta þarf til
þess að fá fram verkjadeyfandi og bólgueyðandi
verkun. Ef kenning Vanes ætti skilyrðislaust að geta
skýrt bólgueyðandi verkun salflyfja, yrði að ætla, að
þeir cýklóoxígenasar, sem ríkjandi væru við bólgu-
svörun (einkum COX 2, en einnig COX1), væru síður
næmir gegn áverkun sahlyfja en þeir cýklóoxígenasar,
sem kæmu að sársauka eða sótthita. Ekkert styður að
svo sé. Hlýtur því hitt að teljast líklegra, að salflyf
verki með einhverjum öðrum hætli á bólgusvörun í
stórum skömmtum og það sé sá verkunarháttur, sem
valdi mestu um bólgueyðandi verkun þeirra, enda
þótt hömlun á myndun prostaglandína komi vafalaust
einnig til. Hér breytir ekki miklu, þótt Vane og
samstarfsmenn hafi síðar sýnt fram á, að salícýlsýra
væri að líkindum virkur cýklóoxígenasablokkari in
vivo (26) og aðrir hefðu einnig fundið, að salicýlsýra
gæti blokkað COX 2 eftir innleiðslu með interlevkíni-
1 í heilum frumum (68), en vitað var, að hún hefði
enga slíka verkun í venjulegum tilraunum in vitro.
Samband salflyfja og prostaglandína er með tilliti
til bólgueyðandi verkunar sérlega flókið. Petta mótast
af tvennu. Sums staðar í líkamanum vernda prosta-
glandín eða prostacyklín í litlu magni frumur og draga
úr líkum á því, að áreiting á frumurnar leiði til losunar
á bólguvökum á borð við IL-1 eða TNFot og leiði til
bólgusvörunar, en annars staðar valda prostaglandín,
eða stuðla að, flestum einkennum um bólgusvörun,
og þá gjarnan eftir innleiðslu á COX 2 af völdum IL-
1 eða TNFa. Magi og í minna mæli þarmar eða nýru
eru dæmi um líffæri þar, sem heilindi frumna (cellular
integrity) ráðast af hæfilegri þéttni prostaglandína
eða prostacyklíns. Við liðbólgur eða aðra bólgu-
sjúkdóma er þéttni prostaglandína, einkum PGE^,
aftur á móti að jafnaði um of og er liður í
bólgusvörun. Salflyf með verkun á cýklóoxígenasa á
báðum stöðum geta því haft öfug áhrif á öðrum
staðnum miðað við hinn. I fyrra tilvikinu stuðla lyfin
að bólgusvörun, en í því síðara draga þau úr bólgu-
svörun. í fyrra tilvikinu innleiða salflyf sem sagt
bólgusvörun vegna vöntunar á prostaglandínum eða
prostacyklíni, en þau hamla bólgusvörun í stórum
skömmtum í síðara tilvikinu þar, sem ofgnótt er af
þessum lífefnum. Við skulum nú huga að þessu
nokkru nánar.
I tilraunum með rottur veldur indómetacín (gefið í
maga) fleiðri eða sárum í maganum. Jafnframt vex
magn TNFa í blóðinu og aðlíming (adhesion) neutró-
fflla hvítfrumna að æðum í magaslímhúð. Þetta er
skýrt á þann veg, að TNFa (eins og einnig IL-1 og IL-
2) geti innleitt myndun á aðlímingarprótínum á borð
við ICAM-1 og selektín (69). í hliðstæðum rann-
sóknum, einnig með rottur, var sýnt fram á, að hálfri
klukkustundu eftir gjöf indómetacíns óx þéttni TNFa
í blóðinu og jafnframt myndun ICAM-1 í æðum í
netju (70). Þessir höfundar sýndu einnig fram á, að
forgjöf með dexametasóni eða PGE^ gat komið í veg
fyrir vefjaskemmdir í maga af völdum indómetacíns.
Þeir bentu jafnframt á, að prostaglandín gætu dregið
úr losun á TNFa úr gleypifrumum og mastfrumum.
Hvorir tveggja þessara höfunda álykluðu, að ástæðan
fyrir skemmdum af völdum indómetacíns í þessum
tilraunum væri bólgusvörun með aukinni íferð hvít-
frumna þar, sem losun TNFa skipti meginmáli. í
báðum tilraunum gat pentoxífyllín (er skylt koffi'ni)
enn fremur dregið úr losun á TNFa og komið í veg
fyrir vefjaskemmdirnar. Ekki er vitað til fullnustu
hvernig pentoxífyllín verkar í þessu tilviki. Líklegast
er, að efnið hamli fosfódíesterasa, er klýfur cAMP. Er
því þess vegna haldið fram, að aukið magn cAMP hafi
hamlandi áhrif á losun TNFa (71). Trúlega má skýra
hamlandi áhrif PGE^ á losun þessa lífefnis með
hliðstæðum hætti (sjá á eftir).
Þrátt fyrir niðurstöður fyrrgreindra rannsókna má
samt ætla, að prostaglandín hafi andstæða verkun í
frumum í vélindi. Meginhluti arakídonsýru (70%) í
frumum í vélindi hvarfast fyrir tilstilli lípóoxígenasa
og þær afurðir, sem þannig myndast, eru nauðsyn-
legar fyrir heilindi frumnanna. Ef magn prosta-
glandína eykst, er aukin hætta á bólgusvörun. Salflyf,
sem hamla cýklóoxígenasa (mynd 4), auka það magn
arakídonsýru, sem umbrotnar fyrir tilstilli lípóoxí-
genasa, og draga þannig úr hættu á bólgusvörun í
vélindi (72). Þetta er enn til vitnis um margþætt gildi
prostaglandína í líkamanum.
PGE^ og prostacyklín verka á G viðtæki (G
prótínviðtæki) í innþeli æða (og víðar), annað hvort á
svokölluð EP viðtæki eða IP viðtæki eða hvort
tveggja. Afleiðing þessarar áverkunar er aukning á
cAMP (cýklískt andenósínmónófosfat) í frumum
með eftirfarandi minnkun á þéttni Ca^+. Þetta leiðir
til slökunar á sléttum vöðvafrumum í æðaþelinu og
víkkunar æðanna og hömlunar á klumpun blóðflagna,
en jafnframt til minnkaðs gegndræpis, minni
aðlímingar hvítfrumna á æðaveggi svo og minni
gegnferðar þeirra út um æðaveggina og í aðliggjandi
vefi (24,73).
í tilraunum með beinagrindarvöðva úr köttum
getur prostacyklín dregið úr gegndræpi æða, bæði
beint og af völdum TNFa eða histamíns, í minna
764
Læknablaði
ð 2000/86