Læknablaðið - 15.11.2000, Blaðsíða 40

FRÆÐIGREINAR / LYFJAFRÆÐI
Tafla III. Verkunarháttur aspiríns og annarra salílyfja.__________________________
Rannsóknir á tengslum salílyfja við prostaglandín og skyld efni hafa aukið mjög
þekkingu á lyfhrifum þeirra.
1. Segavarnandi verkun:
Er vegna hömlunar á myndun tromboxans.
Kjörlyfið er aspirín sjálft.
2. Verkjadeyfandi verkun:
Er vegna hömlunar á myndun prostaglandína í miðtaugakerfi og á bólgustað. Lyf
í fyrstu röð eru aspirín, paracetamól eða íbúprófen.
3. Hitastillandi verkun:
Er vegna hömlunar á myndun prostaglandína í undirstúku (eða víðar í
heila) af völdum tandurkveikja. Lyf í fyrstu röö er oftast paracetamól.
4. Bólgueyðandi verkun:
Er sennilega einkum vegna hömlunar á bólgufyrirbærum, án tilstillis
cýklóoxígenasa, I eða við æðaveggi, en hömlun á myndun prostaglandína skiptir
einnig máli.
Lyf í fyrstu röð eru oftast díklófenak, íbúprófen eða naproxen.
5. Salílyf:
Hafa yfirleitt verið blandaðir COX 1/COX 2 hemlar til þessa. Ný salílyf með
hreina COX 2 hamlandi verkun eiga eftir að sýna ágæti sitt umfram eldri lyfin.
ýmsir bólguvakar (PGE^, TNFa, IL-1 og fleiri)
samfara aðlímingu hvítfrumna á innþel æða og íferð í
vefi. Ef rotturnar eru einnig meðhöndlaðar með
tilraunalegu efni, sem eyðir -O^' (efni með súper-
oxíðdismútasavirkni), dregur úr bjúgmyndun, að-
límingu hvítfrumna á æðaveggi og íferð í umliggjandi
vefi. Við það að eyða -O^' minnkar einnig magn
TNFa og IL-1 í vefnum, þótt óljóst sé með hverjum
hætti það verður, en magn PGE^ helst óbreytt. Ef
virkni PGE^ er hins vegar hamlað með einstofna
mótefni, má einnig hamla bólgusvörun í bólgu-
fætinum (76).
Öll fyrrgreind fyrirbæri eru greinilega mjög flókin.
Samt virðist mega álykta á grundvelli þeirra
tilraunaniðurstaðna, er fyrir liggja, að hömlun á
myndun -O^' og/eða bólguvaka á borð við TNFa og
IL-1 skipti meginmáli við bólgueyðandi meðferð, þar
eð með því mátti hamla bólgunni án þess, að dregið
yrði samtímis úr magni PGEo. Hömlun á PGE^
skiptir þó greinilega einnig máli. Hvernig öll þessi
fyrirbæri kunna svo að vera samtengd er enn óvíst
(76).
Þar eð salílyf geta að minnsta kosti í sumum
líffærum aukið á myndun aðlímingarprótína í
æðaveggjum af völdum IL-1 eða TNFa og við
bólgusvörun í stærri skömmtum jafnframt hamlað
aðlímingu hvítfrumna á þau og það samfara því, að
hömlun á PGE^ skiptir máli fyrir bólgueyðandi
verkun, væri óneitanlega fýsilegt að fá fram lyf, er
gæti í senn hamlað cýklóoxígenasa og myndun IL-1
eða TNFa. Slíkt lyf hefur raunar verið framleitt. Pað
nefnist tenídap. Þetta lyf er greinilega mjög virkt við
iktsýki (77) svo og við liðbólgum í tilraunum með
hunda (78), en hefur of miklar hjáverkanir (einkum
frá nýrum) til þess að vera notað í fullum mæli til
lækninga (71). Lyf með slíkan verkunarhátt eru hins
vegar ótvírætt mjög áhugaverð og gætu orðið
meiriháttar lyf við meðferð á iktsýki og mörgum fleiri
bólgusjúkdómum.
Fyrsta lyfið, sem ætlað er að vinna sértækt á TNFa
(kímert mótefni), er nýlega komið á markað og ætlað
til nota gegn Crohnssjúkdómi (79). Lyf sem hamla
súperoxíðdismútasavirkni (sjá á undan), ef til væru,
myndu sömuleiðis án efa gagnast við bólgusjúkdóma.
I töflu III eru á grundvelli núverandi þekkingar
dregin saman helstu atriði um verkunarhátt aspiríns
og annarra salílyfja.
IV. Staða aspiríns og annarra salílyfja
Enginn vafi er á því, að segavarnandi verkun
acetýlsalicýlsýru og annarra salílyfja er vegna
hömlunar á myndun tromboxans. Nýjar rannsóknir
benda til þess, að verkunin sé miklu minni við háan
blóðþrýsting en lágan. Ef þetta er rétt, verður að taka
tillit til þess við segavarnandi meðferð. Freistandi er
að ætla, að við háþrýsting geti verið ofmagn
tromboxans eða vöntun á prostacyklíni eins og
Moncada og félagar bentu á (30).
Verkjadeyfandi verkun þessara lyfja er greinilega
mun meira tengd blokkun á cýklóoxígenasa (COX 1
/COX 2) í miðtaugakerfinu en áður hefur verið talið,
og allar líkur eru á því, að morfínlyf og salílyf hafi þar
samverkandi verkjadeyfandi verkun. í þessu sam-
bandi er sérlega áhugavert, að við bólgusvörun
myndast morfínviðtæki á endum sársaukaflytjandi
taugunga og endorfín eða önnur morfínpeptíð
(opíóíðpeptíð) myndast jafnframt í ýmsum bólgu-
frumum (58). Þar er því möguleiki á samverkun
þessara lyfja eins og er í miðtaugakerfinu. Með
skírskotun til þessa og eins hins, að acetýlsalicýlsýra
og kódein eða paracetamól og kódein eru feiknalega
mikið notaðar lyfjablöndur, er knýjandi nauðsynlegt
að rannsaka nánar samverkun þessara lyfja. Þá er
nauðsynlegt að kanna betur verkunarhátt paraceta-
móls og finna ný lyf með verkjastillandi og hitastill-
andi verkun, en án bólgueyðandi eða segavarnandi
verkunar.
Athyglisverðar eru þær rannsóknir sem sýna, hve
gluggi í heila-blóð þröskuldi í undirstúku er mikil-
vægur fyrir áverkun tandurkveikja og hitastillandi
verkun salílyfja. í þessu sambandi er aftur nauðsyn-
legt að kanna lyfhrif paracetamóls betur og finna lyf
með tiltölulega sérhæfða verkun á sótthita og önnur
sóttkenni.
Við endurmat á bólgueyðandi verkun salílyfja er
ljóst, að þau lyfhrif tengjast mun minna hömlun á
COX 1 eða COX 2 en þau þrenn lyfhrif sem á undan
ræðir. Ef kenningar Cronsteins og Weissmanns (74)
eru réttar, er líklegt að hömlun á aðlímingu hvít-
frumna á æðaveggi, hömlun á gegnferð þeirra út fyrir
766 Læknablaðið 2000/86