Læknablaðið - 15.12.2008, Qupperneq 76

INEGY®’, (ezetemíb/simvastatín, MSD)
STYTT SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS: Kaflar merktir (*) eru umskrifaðir og/eða styttir textar samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs, samþykktri af Lyfjastofnun. Nálgast má sam-
antektina í fullri lengd hjá Merck Sharp & Dohme, endurgjaldsiaust. Einnig í Sérlyfjaskrá á heimasíðu Lyfjastofnunar.
(*)VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR: Hver tafla inniheldur 10 mg ezetimíb og 10, 20,40 eða 80 mg simvastatín. (*)ÁBENDINGAR: Kólesterólhækkun (Hypercholesterolaemia):
INEGY er ætlað ásamt mataræðisráðgjöf fyrir sjúklinga með arfblendna ættgenga kólesterólhækkun (heterozygous familial hypercholesterolaemia) og kólesterólhækkun sem ekki er ættgeng (non-
familial hypercholesterolaemia) eða samsetta óhóflega blóðfituhækkun (mixed hyperlipidaemia) þar sem notkun samsetts lyfs á við: Hjá sjúklingum þar sem viðeigandi árangur næst ekki með
statíni einu sér. Hjá sjúklingum sem þegar eru meðhöndlaðir með statíni og ezetimíbi. INEGY inniheldur ezetimíb og simvastatín. Simvastatín (20-40 mg) hefur reynst draga úr tíðni hjarta- og æða-
sjúkdóma. Rannsóknum er ekki lokið er sýna fram á virkni INEGY eða ezetimíb við að koma í veg fyrir fylgikvilla æðakölkunar. Arfhrein ættgeng kólesterólhækkun (Homozygous Familial Hv-
percholesterolaemia); INEGY er ætlað ásamt mataræðisráðgjöf fyrir sjúklinga með arfhreina ættgenga kólesterólhækkun. Sjúklingar geta einnig fengið aðra meðferð samhliða (t.d. LDL-hreins-
un (apheresis)). (*)SKAMMTAR OG LYFJAGJÖF: Kólesterólhækkun: Sjúklingurinn á að fá viðeigandi fitulækkandi fæði og þarf að halda sig við það meðan á meðferð með INEGY stendur. Lyfið
er til inntöku. Skammtar af INEGY eru á bilinu 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag að kvöldi. Venjulegur skammtur er 10/20 mg/dag eða 10/40 mg dag, gefnir í einum skammti að kvöldi. Aðeins er
mælt með 10/80 mg skammti hjá sjúklingum með alvarlega kólesterólhækkun og í stórri hættu á að fá fylgikvilla hjarta og æðasjúkdóma. Við upphaf meðferðar eða aðlögun skammta skal taka tillit
til þéttni LDL-kóIesteróls í blóði, hættu á kransæða og hjarta sjúkdómum og svörun sjúklingsins við þeirri kólesteróllækkandi meðferð sem hann þegar er í. INEGY skammta ætti að byggja ein-
staklingsbundið á þekktri áhrifavirkni mismunandi skammtastyrkleika INEGY og viðbrögðum við þeirri kólesteróllækkandi meðferð sem þegar er fyrir hendi. Sé skammtaaðlögun nauðsynleg skal
hún framkvæmd með ekki minna en 4 vikna millibili. INEGY má taka með eða án fæðu. Arfhrein ættgeng kólesterólhækkun (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia): Ráðlagðir skammt-
ar hjá sjúklingum með arfhreina ættgenga kólesterólhækkun eru 10/40 mg/dag eða 10/80 mg/dag af INEGY að kvöldi. Hjá þessum sjúklingum er hægt að nota INEGY sem viðbót við aðrar blóð-
fitulækkandi meðferðir (s.s. LDL hreinsun (apheresis)) eða ef fyrrnefndar meðferðir til lækkunar blóðfitu eru ekki tiltækar. Samhliða notkun annarra lvfja: Gefa skal INEGY annað hvort £ 2 klst.
fyrir eða £ 4 klst. eftir gjöf gallsýrubindandi lyfs. Hjá sjúklingum sem taka amíódarón eða verapamíl samhliða INEGY, ætti INEGY skammturinn ekki að vera stærri en 10/20 mg/dag. Hjá sjúkling-
um sem nota ciklósporín, danazól eða fitulækkandi skammta (31 g/dag) af níasíni samhliða INEGY, ætti INEGY skammturinn ekki að vera stærri en 10/10 mg/dag. Notkun hjá börnum og ungling-
um: Ekki er mælt með notkun INEGY hjá börnum. Skert lifrarstarfsemi: Meðferð með INEGY er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikla (Child Pugh gildi 7 til 9) eða verulega (Child Pugh
gildi > 9) skerðingu á lifrarstarfsemi. Skert nýmastarfsemi: Hjá sjúklingum með verulega skerta nýmastarfsemi (kreatínín úthreinsun < 30 ml/mín.) skal gæta varúðar við gjöf stærri skammta
INEGY en 10/10 mg/dag. (*)FRÁBENDINGAR: A)Ofnæmi fyrir ezetimíbi, simvastatíni eða einhverju hjálparefnanna. B)Meðganga og brjóstagjöf. C) Virkur lifrarsjúkdómur eða viðvarandi óút-
skýrð stöðug hækkun á transamínasagildum í sermi. D) Samhliða notkun virks CYP3A4 hemils (t.d. ítrakónazóls, ketókónazóls, erýtrómýsins, claritrómýsíns, telitrómýsíns, HlV-próteasahemla og
nefazódóns). (*)SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ OG VARÚÐARREGLUR VIÐ NOTKUN: Vöðvakvilli/rákvöðvalvsa (Myopathv/Rhabdomyolysis): Eftir markaðssetningu á ezetimíbi hafa tilfelli af
vöðvakvilla og rákvöðvalýsu verið tilkynnt. Flestir þeirra sjúklinga sem fengu rákvöðvalýsu vom að taka statín samtímis ezetimíbi. En rákvöðvalýsa hefur þó örsjaldan komið fyrir í meðferð með
ezetimíbi eingöngu, og örsjaldan hefur viðbót ezetimíbs við önnur lyf tengst aukinni áhættu á rákvöðvalýsu. INEGY inniheldur simvastatín. Simvastatín veldur stöku sinnum vöðvakvilla, líkt og
aðrir HMG-CoA redúktasahemlar, sem kemur fram með verkjum, eymslum eða máttleysi í vöðvum og kreatínkínasa-gildi meira en tíu sinnum yfir eðlilegum efri mörkum. Vöðvakvilli kemur
stundum fram sem rákvöðvalýsa, með eða án bráðrar nýmabilunar vegna mýóglóbíns í þvagi. í örsjaldgæfum tilvikum hafa dauðsföll átt sér stað. Hættan á vöðvakvilla eykst ef virkni HMG-CoA
redúktasahemla er mikil í plasma. Eins og gildir fyrir aðra HMG-CoA redúktasahemla er hættan á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu háð skammtastærð simvastatíns. Upplýsingar úr klínískri rannsókn þar
sem 41.050 sjúklingar vom meðhöndlaðir með simvastatíni og þar af 24.747 (uþb. 60%) meðhöndlaðir í a.m.k. 4 ár, kom upp vöðvakvilli hjá u.þ.b. 0,02% þegar gefin vom 20 mg/dag, 0,08% þegar
gefin voru 40 mg/dag og 0,53% þegar gefin vom 80 mg/dag. í þessum rannsóknum var fylgst vandlega með sjúklingunum og sum lyf með milliverkanir við simvastatín vom útilokuð. Mælingar á
kreatínkínasa: Ekki skal mæla kreatínkínasa eftir vemlega áreynslu eða þegar einhverjir þættir em fyrir hendi sem hugsanlega geta valdið hækkun kreatínkínasa, þar sem það gerir mat á gildum
erfitt. Ef grunngildi kreatínkínasa em vemlega hækkuð (yfir 5 x eðlileg efri mörk) skal endurtaka mælinguna innan 5-7 daga til að staðfesta niðurstöðuna. Áður en meðferð hefst: Öllum sjúklingum
sem eru að byrja í meðferð með INEGY og þeim sem verið er að hækka INEGY skammtana hjá, skal greint frá hættunni á vöðvakvilla og ítreka að þeir láti vita án tafar ef þeir verða varir við óút-
skýranlega vöðvaverki, eymsli í vöðvum eða vöðvaslappleika. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem hafa undirliggjandi kvilla, sem aukið geta líkumar á rákvöðvalýsu. Til að meta viðmiðunar-
grunngildi skal mæla kreatínkínasa áður en meðferð er hafin í eftirtöldum tilvikum: Aldraðir (aldur > 70 ár). Skert nýmastarfsemi. Ómeðhöndluð skjaldkirtilstmflun. Saga um vöðvakvilla, eða
fjölskyldusaga um ættgengan vöðvakvilla. Saga um vöðvaeitrun vegna notkunar statíns eða fíbrats. Misnotkun áfengis. í slíkum tilfellum skal vega og meta hugsanlegan ávinning af meðferð á móti
áhættu, og mælt er með klínísku eftirliti. Hafi sjúklingur áður fengið vöðvakvilla í meðferð með fíbrati eða statíni, skal gæta varúðar ef hafin er meðferð með öðm lyfi sem inniheldur statín (svo sem
INEGY). Ef grunngildi fyrir kreatínkínasa eru verulega hækkuð (> 5 x eðlileg efri mörk), ætti ekki að hefja meðferð. Meðan á meðferð stendur: Komi fram vöðvaverkir, máttleysi eða krampar meðan
á meðferð með INEGY stendur skal mæla kreatínkínasagildið. Ef þessi gildi reynast talsvert hækkuð án verulegrar áreynslu (> 5 x eðlileg efri mörk) skal meðferð hætt. Ef einkenni frá vöðvum eru
mikil og valda daglegum óþægindum, skal íhuga að hætta meðferðinni, jafnvel þó kreatínkínasagildi séu < 5 x eðlileg efri mörk. Ef grunur leikur á að um vöðvakvilla sé að ræða, af einhverjum
öðrum ástæðum, skal meðferð hætt. Ef einkenni hverfa og kreatíníngildi verða eðlileg má íhuga að hefja á ný meðferð með INEGY eða öðru lyfi sem inniheldur statín, í lægstu skömmtum og undir
nákvæmu eftirliti. INEGY meðferð skal stöðva í nokkra daga áður en meiriháttar aðgerð er áætluð og einnig ef sjúklingur þarf að gangast undir bráðaaðgerð eða ef um bráðasjúkdóma er að ræða.
Aðferðir til að draga úr hættu á vöðvakvilla vegna milliverkana við önnur Ivf: Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst marktækt við samhliða notkun INEGY og virkra CYP3A4 hemla (svo sem
ítrakónazóls, ketókónazóls, erýtrómýsíns, claritrómýsíns, telitrómýsíns, HlV-próteasahemla, og nefazódóns), auk ciklósporíns, danazóls og gemfíbrózíls. Vegna simvastatín þáttar INEGY eyst hætt-
an á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu einnig við samhliða notkun annarra fíbrata, fitulækkandi skammta (31 g/dag) af níasíni eða við samhliða notkun amíódaróns eða verapamíls og hárra skammta af
INEGY. Hættan eykst einnig lítillega þegar diltíazem er notað ásamt 10 mg/80 mg af INEGY. Hættan á vöðvakvilla getur verið meiri þegar um samhliða gjöf fúsidínsýru og INEGY er að ræða. Þar
af leiðandi er mælt gegn notkun INEGY samhliða CYP3A4 hemlunum ítrakónazóli, ketókónazóli, HlV-próteasahemlum, erýtrómýsíni, claritrómýsíni, telitrómýsíni og nefazódóni. Ef meðferð með
ítrakónazóli, ketókónazóli, erýtrómýsíni, claritrómýsíni eða telitrómýsíni er nauðsynleg, verður að gera hlé á INEGY meðferð á meðan. Einnig skal gæta varúðar þegar nota skal INEGY samhliða
öðrum tilteknum minna virkum CYP3A4 hemlum; ciklósporíni, verapamíli og diltíazemi. Forðast skal að drekka greipaldinsafa samhliða notkun INEGY. INEGY skammturinn ætti ekki að vera meiri
en 10/10 mg á dag hjá sjúklingum sem fá samhliða meðferð með ciklósporíni, danazóli eða fitulækkandi skömmtum (3 1 g/dag) af níasíni. Við samhliða notkun INEGY 10/10 mg daglega og cikló-
sporíns, danazóls eða níasíns ætti að íhuga vandlega aukna áhættu og ávinning af samhliða meðferð. Forðast skal notkun stærri skammta en 10/20 mg af INEGY á dag samhliða amíódarón eða
verapamíl meðferð nema líklegt sé að klínískur árangur vegi þyngra en aukin hætta á vöðvakvilla. Öryggi og áhrifavirkni samnotkunar ezetimíbs og fíbrata hefur ekki verið rannsökuð. Meiri hætta
er á vöðvakvilla þegar simvastatín er notað samhliða fíbrötum (sér í lagi gemfíbrózíli). Þess vegna er ekki mælt með samhliða notkun INEGY og fíbrata. Sjúklingar sem fá fúsidínsýru og INEGY þurfa
að vera undir sérstöku eftirliti. Tímabundin stöðvun á INEGY meðferð gæti verið nauðsynleg. Lifrarensím: í samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum sem fengu ezetimíb ásamt simvastatíni, komu
í kjölfarið fram hækkanir á transamínösum (> 3x eðlileg mörk). Mælt er með því að lifrarpróf séu gerð áður en meðferð með INEGY hefst og eftir að hún er hafin ef klínískar ábendingar eru fyrir
hendi. Hjá sjúklingum þar sem skammturinn er aukinn í 10/80 mg ætti að framkvæma aukamælingu fyrir skammtaaukninguna, svo 3 mánuðum eftir að skammturinn hefur verið aukinn og
reglulega eftir það (t.d. tvisvar á ári) fyrsta ár meðferðarinnar. Sérstakt eftirlit skal haft með þeim sjúklingum sem fá transamínasahækkanir og mælingar ber að endurtaka án tafar og síðan reglulega
með styttra millibili en ella. Ef transamínasahækkanir aukast, einkum ef þær ná þreföldum eðlilegum efri mörkum og eru viðvarandi, skal hætta notkun lyfsins. INEGY skal nota með varúð hjá
sjúklingum sem neyta umtalsverðs magns af áfengi. Skert lifrarstarfsemi: Þar sem áhrif aukinnar þéttni ezetimíbs í líkamanum hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrar-
starfsemi eru óþekkt, er INEGY ekki ráðlagt hjá þessum sjúklingum. Ffbröt: Öryggi og verkun ezetimíbs samhliða notkun fíbrata hefur ekki verið staðfest og er samhliða gjöf INEGY og fíbrata því
ekki ráðlögð. Ciklósporín: Aðgát skal viðhöfð við notkun INEGY með ciklósporíni. Fylgjast þarf með þéttni ciklósporíns hjá sjúklingum sem fá INEGY og ciklósporín. Blóðþynningarlyf: Sé INEGY
bætt við warfarín, önnur kúmarín blóðþynningarlyf, eða flúindíón, á að fylgjast vel með INR (Intemational Normalized Ratio). Hjálparefni: Sjúklingar með sjaldgæfan erfðasjúkdóm sem getur
valdið galaktósaóþoli, Lapplaktasaskorti eða glúkósa-galaktósa vanfrásogi ættu ekki að nota þetta lyf. (*)MILLIVEKANIR VIÐ ÖNNUR LYF OG AÐRAR MILLIVERKANIR: Milliverkanir vegna
flhrifa á lyfhrjf: Milliverkanir við blóðfitulækkandi lyf sem geta valdið vöðvakvilla þegar þau eru gefin ein sér: Hættan á vöðvakvilla, þ.á m. rákvöðvalýsu eykst við samhliða notkun simvastatíns
með fíbrötum og níasíni (nikótínsým) (3 1 g/dag). Að auki á sér stað lyfjahvarfafræðileg milliverkun simvastatíns við gemfíbrózíl sem veldur auknu simvastatíni í plasma. Fíbröt: Samhliða gjöf
INEGY og fíbrata er ekki ráðlögð. Mjlliverkanir vggna áhrLffliJyijflhvörf; Leiðbeiningar varðandi milliverkanir í tengslum við aukna hættu á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu: Öflugir CYP3A4 hemlar
(ítrakónazól, ketókónazól, erýtrómýsín, claritrómýsín, telitrómýsín, HlV-próteasahemlar, nefazódón) em frábentir með INEGY. Fíbröt em ekki ráðlögð samhliða INEGY. Ekki má gefa meira en
10/10 mg INEGY á dag með ciklósporíni, danazól og níacíni (31 g/dag). Ekki má gefa meira en 10/20 mg INEGY á dag með amíódaróni og verapamíli. Ekki má gefa meira en 10/40 mg INEGY á
dag með diltíazemi. Fylgjast skal vel með sjúklingum og tímabundin stöðvun INEGY meðferðar gæti reynst nauðsynleg með fúsidínsým. Forðast skal neyslu greipaldinsafa við töku INEGY. Áhrif
annarra lyfja á INEGY: Ezetimíb: Sýrubindandi lyf: Samhliða gjöf sýmbindandi lyfja hægði á frásogi ezetimíbs en hafði engin áhrif á aðgengi ezetimíbs. Þessi minnkaði frásogshraði er ekki talinn hafa
marktæka klíníska þýðingu. Kólestýramín: Samhliða gjöf kólestýramíns lækkaði meðalgildi flatarmáls undir ferli fyrir heildar ezetimíb oggetur dregið úr þeirri auknu lækkun LDL-kólesteróls sem
kemur fram þegar INEGY er bætt við kólestýramín meðferð. Ciklósporín: Aðgát skal höfð við upphaf INEGY gjafar þegar ciklósporín er gefið fyrir. Fylgjast á náið með ciklósporín þéttni hjá sjúkling-
um sem fá INEGY og ciklósporín. Fíbröt: Samhliða notkun INEGY með fíbrötum er ekki ráðlögð. Simvastatin: Simvastatín er hvarfefni cýtókróms P450 3A4. Öflugir cýtókróm P450 3A4 hemlar auka
hættu á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu með því að auka þéttni HMG-CoA redúktasahemla í plasma við simvastatín meðferð. Slíkir hemlar eru meðal annars ítrakónazól, ketókónazól, erýtrómýsín,
claritrómýsín, telitrómýsín, HlV-próteasahemlar og nefazódón. Samhliða notkun ítrakónazóls jók útsetningu (exposure) fyrir simvastatínsýru (virka b-hýdroxýsýru umbrotsefninu) meira en 10-falt.
Telitrómýsín jók útsetningu fyrir simvastatínsýru 11-falt. Því er mælt gegn notkun lyfsins samhliða ítrakónazóli, ketókónazóli, HlV-próteasahemlum, erýtrómýsíni, claritrómýsíni, telitrómýsíni og
nefazódóni. Ef meðferð með ítrakónazóli, ketókónazóli, erýtrómýsíni, claritrómýsíni eða telitrómýsíni er nauðsynleg, verður gera hlé á meðferð með INEGY á meðan. Sýna skal varkárni þegar nota
á INEGY samhliða öðrum tilteknum minna virkum CYP3A4 hemlum; ciklósporíni, verapamíli og diltíazemi. Ciklósporín: Hættan á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu eykst við samhliða gjöf ciklósporíns
einkum með stærri skömmtum af INEGY. Þess vegna skal INEGY skammturinn hjá sjúklingum sem fá samhliða meðferð með ciklósporíni ekki vera hærri en 10/10 mg daglega. Þó svo að ferilinn
sé ekki að fullu kunnur, þá hefur ciklósporín reynst auka flatarmál HMG-CoA redúktasahemla undir blóðþéttniferli (AUC). Aukning AUC fyrir simvastínsýru er hugsanlega, að hluta til, vegna
hömlunar CYP3A4. Danazól: Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst við samhliða notkun danazóls og stórra INEGY skammta. Gemfíbrózíl: Gemfíbrózíl eykur AUC simvastatínsýru 1,9-falt,
hugsanlega vegna hindrunar á glúkúrónsamtengingarferlinu. Amíódarón og verapamíl: Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst ef amíódarón eða verapamfl eru gefin samhliða stórum skömmt-
um af simvastatíni. Því ætti ekki að nota stærri skammta af INEGY en 10/20 mg á dag hjá sjúklingum sem fá samhliða amíódarón eða verapamíl meðferð, nema klínískur ávinningur af samhliða
meðferð sé talinn vega þyngra en aukin hætta á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu. Diltíazem: Greining á fyrirliggjandi niðurstöðum úr klínískum rannsóknum leiddi í ljós 1 % tíðni vöðvakvilla hjá sjúk-
lingum sem fengu 80 mg simvastatín og diltíazem. Hættan á vöðvakvilla hjá sjúklingum sem tóku 40 mg simvastatín var ekki aukin við samhliða notkun diltíasems (sjá kafla 4.4). í rannsókn á
872 LÆKNAblaðið 2008/94