Læknablaðið - 15.05.2012, Blaðsíða 56

blæðingu. Blæðing getur orðið hvar sem er meðan á meðterð með dabigatrani stendur. Verði óutskýranleg lækkun á gildum hemoglóbins og/eða
blóðkornaskilum eða blóðþrýstingi á að leita að blæðingarstað. Áhrifaþættir eins og skert nýrnastarfsemi (CrCL 30-50 ml/mín), aldur > 75 ára, lág líkamsþyngd
< 50 kg eða samhliða lyfjagjöf með sterkum P-glýkóprótein hemli eru tengdir hækkuðum gildum dabigatrans í plasma. í rannsókn á fyrirbyggjandi meðferð gegn
heilaslagi og segareki í slagæðum hjá fullorðnum sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokum tengdist dabigatran hærri tíðni meiriháttar blæðingar í
meltingarvegi, sem var tölfræðilega marktæk fyrir dabigatran etexílat 150 mg tvisvar á sólarhring. Þessi aukna tíðni sást hjá öldruðum (> 75 ára). Hætta á
blæðingu frá meltingarvegi jókst með samhliða notkun asetýlsalicylsýru, klópídógrels eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) og jafnframt ef til staðar er
vélindabólga, magabólga eða vélindabakflæði, sem krafðist meðferðar með prótónudælu hemli eða histamín 2 (H2)-hemli. Hjá þessum sjúklingum með gáttatif
skal íhuga 220 mg skammt af dabigatrani, gefinn sem 110 mg hylki tvisvar á sólarhring. íhuga má gjöf prótónudælu hemils sem fyrirbyggjandi gegn blæðingu í
meltingarvegi. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti (með einkennum blæðinga eða blóðleysis) á meðferðartímanum, sérstaklega ef áhættuþættir fylgjast að.
Lyfhrifa- og lyfjahvarfafræðilegir þættir sem geta aukið á blæðingarhættu hjá einstaklingum > 75 ára: Þættir sem auka þéttni dabigatrans i plasma:
Meiriháttar: Miðlungsskert nýrnastarfsemi (30-50 ml/mín CrCL); Samhliða meðferð með P-gp hemli: Minniháttar: Lág líkamsþyngd (< 50 kg). Milliverkanir vegna
lyfhrifa: Asetýlsalicylsýra; bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) eða klópídógrel. Sjúkdómar / aðgerðir sem fylgir sérstaklega mikil blæðingahætta: Meðfæddar eða
áunnar truflanir á storknun; blóðflagnafæð eða starfrænir gallar á blóðflögum; virkur sárasjúkdómur í meltingarvegi; nýleg blæðing í meltingarvegi; nýleg taka
vefjasýnis eða meiriháttar áverkar; nýleg blæðing innan höfuðkúpu; skurðaðgerðir á heila, mænu eða augum; hjartaþelsbólga af völdum baktería.
Mæling á blóðþynningu tengdri dabigatrani getur reynst hjálpleg til að koma í veg fyrir of mikla útsetningu fyrir dabigatrani, þegar viðbótar áhættuþættir eru til
staðar. Próf sem kannar virkjaðan tromboplastíntíma (aPTT) er víða framkvæmt og það gefur til kynna áætlaða blóðþynningu af völdum dabigatrans. Hjá
sjúklingum sem eru með blæðingu eða eiga á hættu að fá blæðingu getur aPTT prófið verið gagnlegt til að aðstoða við að ákvarða hvort blóðþynningin sé of
mikil. Samt sem áður hefur aPTT prófið takmarkað næmi og það hentar ekki til nákvæmrar mælingar á blóðþynningaráhrifum, sérstaklega ef plasmaþéttni
dabigatrans er há. Gæta skal varúðar við túlkun hárra aPTT gilda. Ef þörf krefur ætti að framkvæma næmari próf eins og kvarðaðan þynntan trombíntíma (dTT).
Sjúklingar sem fá bráða nýrnabilun verða að hætta meðferð með Pradaxa. Takmörkuð gögn eru fyrirliggjandi um sjúklinga < 50 kg. Eigi alvarlegar blæðingar sér
stað skal hætta meðferð og finna uppruna blæðingarinnar. Efni sem geta aukið á blæðingarhættu má ekki gefa samhliða Pradaxa eða gæta varúðar ef þau eru
gefin samhliða. Milliverkun við P-glýkóprótein örva: Búast má við að samhliða notkun með sterkum P-glýkóprótein örvum (eins og rifampisíni, jóhannesarjurt,
karbamazepíni eða fenytóíni) minnki þéttni dabigatrans í plasma og ber að varast notkun þeirra. Skurðaðgerðir og inngrip: Sjúklingar á meðferð með dabigatran
etexílati sem gangast undir skurðaðgerðir eða aðrar aðgerðir eru í aukinni hættu á blæðingu. Því geta inngrip með skurðaðgerðum kallað á að notkun dabigatran
etexílats sé hætt tímabundið. Gæta skal varúðar þegar meðferð er hætt tímabundið vegna inngripa og hafa verður eftirlit með blóðþynningu. Útskilnaður
dabigatrans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi getur tekið lengri tíma. Þetta skal íhuga fyrir hvaða inngrip sem er. í slíkum tilvikum getur storkupróf
hjálpað til við að ákveða hvort stöðvun blæðingar sé enn ófullkomin. Reglur varðandi stöðvun meðferðar fyrir inngrip eða skurðaðgerðir eru: Nýrnastarfsemi
(CrCL) > 80ml/mín, áætlaður helmingunartími ~ 13 klst.: dabigatran meðferð stöðvuð fyrir valfrjálsar skurðaðgerðir 2 sólarhringum áður ef mikil blæðingarhætta
eða meiriháttar skurðaðgerð en 24 klst. áður ef venjuleg blæðingarhætta. Nýrnastarfsemi (CrCL) > 50-< 80ml/min, áætlaður helmingunartimi ~ 15 klst.:
dabigatran meðferð stöðvuð fyrir valfrjálsar skurðaðgerðir 2-3 sólarhringum áður ef mikil blæðingarhætta eða meiri háttar skurðaðgerð en 1-2 sólarhringum
áður ef venjuleg blæðingarhætta. Nýrnastarfsemi (CrCL) > 30-< SOmi/mín , áættaður helmingunartimi ~ 18 klst.: dabigatran meðferð stöðvuð fyrir valfrjálsar
skurðaðgerðir 4 sólarhringum áður ef mikil blæðingarhætta eða meiriháttar skurðaðgerð en 2-3 sólarhringum áður (> 48 klst.) ef venjuleg blæðingarhætta. Ef
þörf er á bráðu inngripi á að stöðva meðferð með dabigatran etexílati tímabundið. Skurðaðgerð/inngripi á að fresta ef mögulegt er þar til a.m.k. 12 klst. eru frá
síðasta skammti. Ef ekki er hægt að fresta skurðaaðgerð getur blæðingarhætta aukist. Blæðingarhættu ætti að vega á móti hversu brátt inngripið þarf að vera.
Mænudevfina/utanbastsdevfina/mænustunaa: Aðgerðir eins og mænu- eða utanbastsdeyfing geta krafist að stöðvunarferli blæðingar virki fullkomlega. Hættan
á myndun margúls í utanbasti eða í mænu getur verið aukin vegna áverka eða endurtekinna ástungna og vegna langvarandi notkunar utanbastsleggjar. Eftir að
leggur er fjarlægður skulu líða a.m.k. 2 klst. áður en fyrsti skammturinn af dabigatran etexílat er gefinn. Hafa þarf eftirlit með stuttu millibili með þessum
sjúklingum með tilliti til einkenna frá taugakerfi og einkenna um margúl í utanbasti eða í mænu. Siúklinaar eftir skurðaðaerð með aukna blæðinaarhættu:
Sjúklinga í blæðingarhættu eða sjúklinga í hættu á of mikilli útsetningu, sérstaklega sjúklinga með miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCL 30-
50 ml/mín), á að meðhöndla með varúð. Meðferð má hefja aftur þegar fullkominni stöðvun blæðingar er náð. Siúklinaar i mikilli lifshættu við aðaerð oa með
innri áhættubætti á blóðseaamvndun: Takmörkuð gögn eru til um virkni og öryggi dabigatrans hjá þessum sjúklingum og skal því meðhöndla þá með varúð.
Aðaerð við miaðmarbrot: Engin gögn liggja fýrir um notkun Pradaxa hjá sjúklingum sem fara í aðgerð vegna mjaðmarbrots og er því ekki hægt að mæla með
meðferð. Hiartadrep: í III. stigs rannsókninni RE-LY var heildartíðni hjartadreps 0,82/ár fyrir dabigatran etexílat 110 mg tvisvar á sólarhring, 0,81/ár fyrir
dabigatran etexílat 150 mg tvisvar á sólarhring og 0,64/ár fyrir warfarin, með aukinni hlutfallslegri áhættu fyrir dabigatran um 29% og 27% miðað við warfarin.
Óháð meðferð, sást mesta raunáhættan á hjartadrepi í eftirfarandi undirhópum, með svipaða hlutfallslega áhættu: sjúklingar sem áður höfðu fengið hjartadrep,
sjúklingar > 65 ára með annað hvort sykursýki eða kransæðasjúkdóm, sjúklingar með útfallsbrot vinstri slegils < 40% og sjúklingar með miðlungsmikla skerðingu á
nýrnastarfsemi. Ennfremur sást aukin hætta á hjatadrepi hjá sjúklingum sem tóku samhliða asetýlsalicylsýru ásamt klópídógreli eða klópídógrel eitt og sér.
Litarefni: Pradaxa hart hylki inniheldur litarefnið sunset yellow (E110) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum. Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir:
Seaavarnarlvf oa Ivf sem hindra samloðun blóðflaana: Meðferð með eftirfarandi lyfjum samtímis meðferð með Pradaxa hefur ekki verið rannsökuð og getur
aukið blæðingarhættu: óþáttað heparín (UFH), heparín með lágan mólþunga (LMWH) og heparínafleiður (fondaparinux, desirúdin), segaleysandi lyf, GPIIb/llla
viðtaka hemlar, tíklópídín, prasugrel, dextran, súlfínpýrazón, rivaroxaban og vítamín-K hemlar. Gefa má óþáttað heparín í skömmtum sem þarf til að halda
bláæðaleggjum eða slagæðaleggjum opnum hjá sjúklingnum. Klópídógrel: í I. stigs rannsókn á ungum heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi samhliða gjöf
dabigatran etexílats og klópídógrels ekki til frekari lengingar á blæðingartíma háræða borið saman við klópídógrel einlyfjameðferð. Að auki reyndust AUCt við
jafnvægi og Cmax við jafnvægi fyrir dabigatran og storkuáhrif fyrir tilstilli dabigatrans eða hömlun á samloðun blóðflagna fyrir tilstilli klópídógrels í meginatriðum
vera óbreytt þegar samsett meðferð var borin saman við einlyfjameðferð hvors lyfs fyrir sig. Með hleðsluskammt 300 mg eða 600 mg af klópídógreli jókst AUCt
við jafnvægi og Cmax við jafnvægi fyrir dabigatran um u.þ.b. 30-40%. Asetýlsalicylsýra: Áhrif samhliða notkunar dabigatran etexílats og asetýlsalicylsýru á
blæðingarhættu var rannsökuð hjá sjúklingum með gáttatif í II. stigs rannsókn þar sem notuð var slembuð samhliða gjöf asetýlsalicylsýru. Byggt á tölfræðilegri
aðhvarfsgreiningu getur samhliða gjöf asetýlsalicylsýru og 150 mg dabigatran etexílats tvisvar á sólarhring valdið aukinni blæðingarhættu frá 12% í 18% með
81 mg asetýlsalicylsýru og í 25% með 325 mg asetýlsalicylsýru. Af upplýsingum sem fengust úr III. stigs rannsókninni RE-LY sást að samhliða gjöf asetýlsalicylsýru
eða klópídógrels með dabigatran etexílati, í skömmtunum 110 mg eða 150 mg tvisvar á sólarhring, getur aukið hættuna á meiriháttar blæðingu. Aukin tíðni
blæðinga við samhliða gjöf asetýlsalicylsýru eða klópídógrels sást einnig með warfarini. Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Bólgueyðandi gigtarlyf gefin í stuttan
tíma til verkjastillingar i tengslum við aðgerðir hafa ekki reynst tengjast aukinni blæðingarhættu þegar þau eru gefin samhliða dabigatran etexílati. Við langtíma
notkun í RE-LY rannsókninni jók notkun bólgueyðandi gigtarlyfja blæðingarhættu um u.þ.b. 50% með bæði dabigatrani og warfarini. Þvi er ráðlagt, vegna
blæðingarhættu, sérstaklega með bólgueyðandi gigtarlyf með helmingunartíma brotthvarfs > 12 klst. að fylgjast náið með einkennum um blæðingu. Heparín
með lágan mólþunga (LMWH): Samhliða notkun heparíns með lágan mólþunga, eins og enoxaparin, með dabigatran etexílati hefur ekki verið sérstaklega
rannsökuð. Eftir að skipt var úr 3 daga meðferð með 40 mg enoxaparin einu sinni á sólarhring undir húð, var útsetning fyrir dabigatrani lítilsháttar minni 24 klst.
eftir síðasta skammt af enoxaparini en eftir að dabigatran etexílat var gefið eitt og sér (stakur 220 mg skammtur). Hærri and-FXa/FIIA virkni sást eftir gjöf
dabigatran etexílats með enoxaparin formeðferð miðaða við eftir meðferð með dabigatran etexílati eingöngu. Milliverkanir tenadar umbrotaleiðum dabiaatran
etexílats oa dabiaatrans: Dabigatran etexílat og dabigatran umbrotna ekki fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins og höfðu engin áhrif in vitro á cýtókróm P450
ensím úr mönnum. Því er ekki búist við milliverkunum milli skyldra lyfja og dabigatrans. Milliverkanir milli flutninaskerfa: P-glýkóprótein hemlar: Dabigatran
etexílat er hvarfefni útflæðisdælunnar P-glýkópróteins. Búast má við að samhliða gjöf sterkra P-glýkópróteinhemla leiði til aukinnar þéttni dabigatrans í plasma.
Hafi ekki verið mælt fyrir um annað er þörf á nákvæmu klínísku eftirliti (með einkennum blæðinga eða blóðleysis) þegar dabigatran er gefið samhliða sterkum
P-glýkóprótein hemli. Storkupróf getur hjálpað til við að finna sjúklinga í aukinni blæðingarhættu vegna of mikillar útsetningar fyrir dabigatrani. Notkun
ketókónazóls, cyklosporins, itrakónazóls og takrolímus er ekki ráðlögð. Gæta skal varúðar við notkun annarra sterkra P-glýkóprótein hemla. Ketókónazól:
Ketókónazól hækkaði heildar dabigatran AUC0— gildi um 138% og Cmax gildi um 135%, eftir stakan 400 mg skammt og 153% og 149%, í sömu röð, eftir marga
skammta af 400 mg ketókónazóli einu sinni á sólarhring. Ketókónazól hafði ekki áhrif á tíma að hámarksþéttni, helmingunartíma útskilnaðar og meðal dvalartíma
í blóði. Samhliða notkun með ketókónazóli til inntöku er ekki ráðlögð. Amíódarón: Þegar Pradaxa var gefið samhliða stökum 600 mg skammti til inntöku af
amíódaróni voru umfang og hraði frásogs amíódaróns og meginumbrotsefnis þess, DEA, nánast óbreytt. AUC og Cmax dabigatran etexílats jukust um u.þ.b. 60% og
316 LÆKNAblaðið 2012/98