Læknablaðið - 01.04.2018, Blaðsíða 18

Þvagsýrugildi flestra dýra er á bilinu 120-180µmol/L þar sem
þau mynda svokallaðan uricasa sem brýtur niður þvagsýru í
vatnsleysanlegt allantóín sem skilið er út um nýru. Ákveðin stökk-
breyting í uricasa-geninu hjá prímötum, svo sem mannfólki, leiðir
til þess að uricasi myndast ekki hjá þeim en það veldur því að
þvagsýrugildi þeirra eru hærri en annarra dýrategunda.10,11
Við eðlilegt sýrustig í líkamanum er þvagsýran á jónuðu formi
sem úrat. Þegar styrkur úrats eykst verður aukin hætta á ofmettun
og kristallamyndun. Aðeins lítill hluti fólks með hækkaða þvag-
sýru fær þvagsýrugigt en margir þættir koma þar við sögu, svo
sem hitastig, sýrustig, ofþornun í lið og fleira.10 Helst myndast
MSÚ-kristallar við kaldar aðstæður í liðvökva eða í súru þvagi
og leiða þannig til þvagsýrugigtar og nýrnasteina.8 Leysanleiki
þvagsýrukristalla eykst með hækkandi hitastigi og það er aðal-
ástæða þess að þvagsýrugigt kemur ekki í mjaðmir og axlir, en
þar er hitastigið nærri líkamshita, en í smáliðum neðri útlima er
hitastigið 3-4 °C lægra og því er líklegra að liðbólgur komi þar.
Lýðgrunduð rannsókn frá 2007-2008 í Bandaríkjunum sýndi al-
gengi þvagsýrugigtar 3,9% en algengi skilgreindrar hækkunar á
þvagsýru í blóði var 21,4%.12 Nýleg rannsókn með aðstoð nýrrar
tölvusneiðmyndartækni (dual energy CT) sýndi að einungis 24%
einkennalausra einstaklinga með hækkun á þvagsýru í blóði (skil-
greind sem >535µmol/L) voru með MSÚ-kristallaútfellingar við
myndrannsókn.13,14
Sjúkdómar sem valda auknu niðurbroti eða umsetningu á
frumum geta leitt til of mikillar myndunar á þvagsýru, svo sem
illkynja blóðsjúkdómar, bólgusjúkdómar og psoriasis, en það geta
einnig áverkar á vef og blæðing, svo sem blæðing í meltingarvegi.
Krabbameinslyf og súrefnisskortur vefja valda aukinni myndun
á þvagsýru vegna frumuniðurbrots. Meðfæddir og erfðatengdir
efnaskiptagallar útskýra aðeins lítinn hluta ofmyndunar þvag-
sýru.10
Útskilnaður þvagsýru fer fram gegnum nýru (70%) og
meltingarveg (30%). Fjölmargar flutningssameindir í nærpíplu
nýrnanna gegna hlutverki í seytun (NPT1, NPT4, MRP4, OAT1,
OAT2 og OAT3) og endurupptöku (URAT1, OAT4, OAT10 og
GLUT9) þvagsýru. URAT1 og OAT4 eru dæmi um endurupptöku-
prótein í nýrunum. Þíasíð þvagræsilyf hafa áhrif á OAT4 og valda
aukinni endurupptöku þvagsýru. Ýmis þvagsýruræsandi (uricos-
uric) lyf, svo sem próbenesíð, lósartan og benzbrómarón, hindra
URAT1 sem leiðir til aukins útskilnaðar á þvagsýru.5,15
Rannsóknir til raðgreiningar erfðamengisins, GWAS (genome
wide association studies), hafa gefið til kynna erfðabreytileika í of-
angreindum flutningssameindum sem hafa áhrif til hækkunar á
þvagsýru í blóði, þá með aukinni endurupptöku þvagsýru í nýr-
um, minnkaðri seytun í nýrum og minnkuðum útskilnaði um
meltingarveg. Nefna má erfðabreytileika í SLC22A12 sem kóðar
fyrir URAT1 og SLC2A9 sem kóðar fyrir GLUT2 sem valda minnk-
aðri endurupptöku þvagsýru og auknum útskilnaði hjá ákveðnum
sjúklingum. Nýrnabilun og þvagsýrunýrnasteinar eru algengari
hjá þessum sjúklingahópi en öðrum vegna hækkaðs styrks þvag-
sýru í þvagi. Erfðabreytileikar í ABCG2 flutningspróteini hafa
fundist hjá 10% hvítra manna og valda 75% minnkuðum útskiln-
aði þvagsýru um meltingarveg og nýru en minnkaður útskiln-
aður um meltingarveg getur valdið auknu álagi á nýru.5,10,16 Með
raðgreiningarrannsóknum hafa fundist 28 genasæti en þau skýra
aðeins 7% breytileika í styrk þvagsýru í blóði. Talið er að flest af
þessum 28 genasætum tengist einnig aukinni áhættu á myndun
þvagsýrugigtar en í dag hafa þau ekki áhrif á greiningu eða með-
ferð ástandsins.17
Raðgreining á erfðamengi Íslendinga sem gerð var árið 2011
sýndi áður óþekktan erfðabreytileika í tengslum við þvagsýrugigt,
ALDH16A1, sem er talinn skýra 0,5% breytileika þvagsýrugildis í
blóði hjá Íslendingum.18
Bakteríur í þörmunum spila stórt hlutverk við niðurbrot púrína
og í myndun og útskilnaði þvagsýru. Sem dæmi má nefna að
bakteríurnar Lactobacillus og Pseudomonas mynda ensím, svo sem
uricasa, sem eins og áður segir veldur niðurbroti þvagsýru í vatns-
leysanlegt allantóín. Fleiri bakteríur hafa fundist sem seyta flutn-
ingspróteinum fyrir þvagsýru sem taka þátt í útskilnaði henn-
ar. Guo og félagar sýndu fram á marktækan mun á þarmaflóru
þvagsýrugigtarsjúklinga og samanburðarhóps, þar sem bakterí-
ur sem mynduðu xanthine dehydrogenasa voru ráðandi en lítið
um uricasamyndandi bakteríur. Í rannsókn þeirra var Bacteroides
caccae áberandi hjá þvagsýrugigtarsjúklingum en hún hefur áður
verið rannsökuð í sjúklingum með bólgusjúkdóm í þörmum (in-
flammatory bowel disease) og talið er hún að geti valdið mikilli bólgu-
svörun. Áberandi var hversu lítið var um bakteríuna Faecalibacter-
ium prausnitzii hjá þvagsýrugigtarsjúklingum en rannsóknir hafa
áður sýnt að hún hefur bólgueyðandi eiginleika gegnum myndun
bútýrats. Hjá sjúklingum með skorpulifur og áunna sykursýki er
einnig skortur á þessari bakteríu en samkvæmt þessari rannsókn
er þarmaflóra þvagsýrugigtarsjúklinga og sjúklinga með áunna
sykursýki á margan hátt lík.19 Fleiri rannsóknir, meðal annars
rannsóknir á músum, hafa gefið vísbendingar um að þarmaflóran
skipti máli hjá sjúklingum með þvagsýrugigt.20
Þvagsýrukristallar
Ósértæka (innate) ónæmiskerfið sér kristalla sem óæskileg efni
sem geta ræst bólguferli en MSÚ-kristallarnir virðast vekja sterk-
ari bólguviðbrögð en aðrar tegundir kristalla. Ferlið endar með
virkjun NALP3-bólgupróteins gegnum makrófaga sem virkjar
Interleukin-1 (IL-1) breytandi ensím sem breytir óvirku formi IL-
-1β og IL-18 í virkt form. Þetta ástand veldur virkjun á ósértæka
og sértæka ónæmiskerfinu kringum kristallana. Þvagsýrukrist-
allarnir virkja einnig daufkyrninga sem mynda svokölluð NET
(neutrophil extracellular traps) kringum þá. Þessi NET draga til sín
bólgumiðla (chemokine, cytokine) og verja kristallana fyrir ónæmis-
frumunum. NET og MSÚ mynda nokkurs konar kristalkjarna og
minnkar það bólguáhrif MSÚ-kristallanna. Á þennan hátt er talið
að þvagsýrugigtarliðbólga gangi yfir, en vitað er að kristallarnir
eyðast ekki af sjálfu sér.5,21 Þá virðast sjúklingar með langvinna
bólguhnúðasjúkdóma (granuloma) ekki geta myndað NET gagn-
vart MSÚ-kristöllum eða bakteríum, sem getur valdið því að þeim
sjúklingum er hættara við ýktara og langvinnara bólgusvari.22
Án þvagsýrulækkandi meðferðar er aukin hætta á að langvinn
þvagsýrugigt þróist á nokkrum árum eftir fyrstu bráðu liðbólg-
una af völdum þvagsýrukristalla. Þvagsýrugigtarhnútar (tophi)
eru einkennandi í langvinnri þvagsýrugigt af stigi 4 (sjá kafla um
einkenni). Hnútarnir myndast við langvinna bólguhnútaröskun
sem bólgusvar við MSÚ-kristöllum sem krefst aðkomu bæði ósér-
Y F I R L I T
178 LÆKNAblaðið 2018/104